Ciclodextrina

Las ciclodextrinas son una familia de oligosacáridos cíclicos , que consisten en un anillo macrocíclico de subunidades de glucosa unidas por enlaces glucosídicos α-1,4 . Las ciclodextrinas se producen a partir del almidón por conversión enzimática . Se utilizan en las industrias alimentaria, farmacéutica, de administración de fármacos y química, así como en la agricultura y la ingeniería ambiental. ^[1]

Las ciclodextrinas están compuestas por 5 o más unidades de α-D-gluco piranósido unidas en una relación de 1 a 4, como en la amilosa (un fragmento del almidón ). Las ciclodextrinas típicas contienen una cantidad de monómeros de glucosa que varía de seis a ocho unidades en un anillo, lo que crea una forma de cono:

• α (alfa)-ciclodextrina : 6 subunidades de glucosa
• β (beta)-ciclodextrina : 7 subunidades de glucosa
• γ (gamma)-ciclodextrina : 8 subunidades de glucosa

La ciclodextrina más grande que se ha caracterizado bien contiene 32 unidades de 1,4-anhidroglucopiranósido. También se conocen mezclas poco caracterizadas que contienen al menos 150 oligosacáridos cíclicos.

Las ciclodextrinas son ingredientes en más de 30 medicamentos diferentes aprobados. ^[2] Con un interior hidrófobo y un exterior hidrófilo, las ciclodextrinas forman complejos con compuestos hidrófobos. La alfa-, beta- y gamma-ciclodextrina son generalmente reconocidas como seguras por la FDA de EE. UU. ^{[3] [4]} Se han aplicado para la administración de una variedad de medicamentos, incluidos hidrocortisona, prostaglandina, nitroglicerina, itraconazol y cloranfenicol. La ciclodextrina confiere solubilidad y estabilidad a estos medicamentos. ^[1] Los compuestos de inclusión de ciclodextrinas con moléculas hidrófobas pueden penetrar los tejidos corporales y pueden usarse para liberar compuestos biológicamente activos en condiciones específicas. ^[5] En la mayoría de los casos, el mecanismo de degradación controlada de dichos complejos se basa en el cambio de pH de las soluciones acuosas, lo que lleva a la pérdida de enlaces de hidrógeno o iónicos entre las moléculas del anfitrión y del huésped. Los medios alternativos para la ruptura de los complejos aprovechan el calentamiento o la acción de enzimas capaces de romper los enlaces α-1,4 entre los monómeros de glucosa. También se ha demostrado que las ciclodextrinas mejoran la penetración de los fármacos en las mucosas. ^[6]

Las β-ciclodextrinas se utilizan para producir medios de fase estacionaria para separaciones por HPLC . ^[7]

Las ciclodextrinas se unen a las fragancias . Estos dispositivos son capaces de liberar fragancias cuando se calientan, como al planchar, con el calor corporal o con una secadora. Una aplicación común es una típica "hoja para secadora". También son el ingrediente principal de Febreze , que afirma que las β-ciclodextrinas "atrapan" los compuestos que causan el mal olor, reduciendo así el olor. ^[1]

Las ciclodextrinas también se utilizan para producir alcohol en polvo mediante la encapsulación de etanol . El polvo produce una bebida alcohólica cuando se mezcla con agua, o también se puede tomar en forma de pastilla. ^[8] La aprobación del alcohol en polvo por parte de la FDA en 2014 se encontró con prohibiciones generalizadas y reacciones negativas en los Estados Unidos. ^[9]

Las ciclodextrinas típicas están constituidas por 6-8 unidades de glucopiranósido. Estas subunidades están unidas por enlaces glucosídicos 1,4 . Las ciclodextrinas tienen formas toroidales, con las aberturas más grandes y más pequeñas del toroide exponiendo al solvente grupos hidroxilo primarios y secundarios respectivamente. Debido a esta disposición, el interior de los toroides es considerablemente menos hidrófilo que el entorno acuoso y, por lo tanto, capaz de albergar moléculas hidrófobas. En contraste, el exterior es suficientemente hidrófilo para impartir solubilidad en agua a las ciclodextrinas (o sus complejos). No son solubles en solventes orgánicos típicos.

Las ciclodextrinas se preparan mediante el tratamiento enzimático del almidón . ^{[10] [11]} Comúnmente, la ciclodextrina glicosiltransferasa (CGTasa) se emplea junto con la α - amilasa . Primero se licúa el almidón ya sea por tratamiento térmico o usando α-amilasa, luego se agrega CGTasa para la conversión enzimática. Las CGTasas producen mezclas de ciclodextrinas, por lo que el producto de la conversión da como resultado una mezcla de los tres tipos principales de moléculas cíclicas, en proporciones que dependen estrictamente de la enzima utilizada: cada CGTasa tiene su propia proporción de síntesis α:β:γ característica. ^[12] La purificación de los tres tipos de ciclodextrinas aprovecha la diferente solubilidad en agua de las moléculas: la β-CD, que es poco soluble en agua (18,5 g/L o 16,3 mM a 25 °C), se puede recuperar fácilmente mediante cristalización , mientras que las α- y γ-CD, más solubles (145 y 232 g/L respectivamente), se purifican habitualmente mediante técnicas de cromatografía costosas y que requieren mucho tiempo . Como alternativa, se puede añadir un "agente complejante" durante el paso de conversión enzimática: dichos agentes (normalmente disolventes orgánicos como tolueno , acetona o etanol ) forman un complejo con la ciclodextrina deseada que posteriormente precipita. La formación del complejo impulsa la conversión del almidón hacia la síntesis de la ciclodextrina precipitada, enriqueciendo así su contenido en la mezcla final de productos. Wacker Chemie AG utiliza enzimas dedicadas, que pueden producir alfa-, beta- o gamma-ciclodextrina específicamente. Esto es muy valioso especialmente para la industria alimentaria, ya que solo se pueden consumir alfa- y gamma-ciclodextrinas sin un límite de ingesta diaria.

El interés por las ciclodextrinas aumenta porque su comportamiento anfitrión-huésped puede manipularse mediante la modificación química de los grupos hidroxilo. La O- metilación y la acetilación son conversiones típicas. El óxido de propileno da lugar a derivados hidroxipropilados . ^[1] Los alcoholes primarios pueden tosilarse. El grado de derivatización es ajustable, es decir, metilación completa frente a parcial. ^[14]

Tanto la β-ciclodextrina como la metil-β-ciclodextrina (MβCD) eliminan el colesterol de las células cultivadas. Se ha descubierto que la forma metilada de la MβCD es más eficaz que la β-ciclodextrina. Se sabe que la MβCD soluble en agua forma complejos de inclusión solubles con el colesterol, mejorando así su solubilidad en solución acuosa. La MβCD se emplea para la preparación de productos sin colesterol: la molécula de colesterol voluminosa e hidrófoba se aloja fácilmente dentro de los anillos de ciclodextrina. La MβCD también se emplea en la investigación para alterar las balsas lipídicas eliminando el colesterol de las membranas. ^[15]

Debido a la unión covalente de los grupos tiol a las ciclodextrinas, se pueden introducir altas propiedades mucoadhesivas ya que estos oligómeros tiolados ( tiómeros ) son capaces de formar enlaces disulfuro con subdominios ricos en cisteína de las glicoproteínas mucosas. Por lo tanto, el tiempo de residencia gastrointestinal y ocular de las ciclodextrinas tioladas se prolonga sustancialmente. ^{[16] [17]} Además, las ciclodextrinas tioladas son absorbidas activamente por las células diana liberando su carga útil en el citoplasma. La absorción celular de varios fármacos modelo, por ejemplo, se mejoró hasta 20 veces al utilizar α-ciclodextrina tiolada como sistema transportador. ^[18]

En la química supramolecular , las ciclodextrinas son precursoras de arquitecturas moleculares entrelazadas mecánicamente , como rotaxanos y catenanos . A modo ilustrativo, la α-ciclodextrina forma un complejo de coordinación de segunda esfera con el anión tetrabromoaurato ([AuBr4]-). ^[19]

Se ha demostrado que los complejos de β-ciclodextrina con ciertos colorantes alimentarios carotenoides intensifican el color, aumentan la solubilidad en agua y mejoran la estabilidad a la luz. ^{[20] [21]}

Los complejos formados entre β-ciclodextrina y derivados de adamantano se han utilizado para fabricar materiales autorreparadores, como hidrogeles ^[22] y superficies de baja fricción. ^[23]

Utilizando la interacción huésped-anfitrión entre β-ciclodextrina y perfluorohexano , se crearon nanopartículas acústicamente activas . ^[24] Estas nanopartículas se combinaron con histotricia , lo que llevó al desarrollo de la histotricia mediada por nanopartículas (NMH). La NMH aborda las limitaciones de la histotricia tradicional , como la no selectividad y el requisito de alta presión. ^[25] Este nuevo método prometedor tiene aplicaciones potenciales en la ablación celular para diversos fines, incluido el tratamiento del cáncer . ^[26]

Las ciclodextrinas se denominaban "celulosa" cuando A. Villiers las describió por primera vez en 1891. ^[27] Poco después, F. Schardinger identificó las tres ciclodextrinas naturales: α, β y γ, conocidas como "azúcares de Schardinger". Durante 25 años, entre 1911 y 1935, Hans Pringsheim, en Alemania, fue el principal investigador en esta área, ^[28] demostrando que las ciclodextrinas formaban complejos acuosos estables con muchas otras sustancias químicas. A mediados de la década de 1970, cada una de las ciclodextrinas naturales se había caracterizado estructural y químicamente y se habían estudiado muchos más complejos. Desde la década de 1970, Szejtli y otros han realizado un amplio trabajo explorando la encapsulación mediante ciclodextrinas y sus derivados para aplicaciones industriales y farmacológicas. ^[29] Entre los procesos utilizados para la formación de complejos, el proceso de amasado parece ser uno de los mejores. ^[30]

Las ciclodextrinas son de gran interés en parte porque parecen no ser tóxicas en estudios con animales. La DL50 (oral, ratas) es del orden de gramos por kilogramo. ^[1] Sin embargo, los intentos de utilizar β-ciclodextrina para la prevención de la aterosclerosis , ^[31] la acumulación de lipofuscina relacionada con la edad ^[32] y la obesidad encuentran un obstáculo en forma de daño al nervio auditivo ^[33] y efecto nefrotóxico. ^[34]