Sistema de recompensas
Grupo de estructuras neuronales responsables de la motivación y el deseo.

Ejemplos de recompensas primarias. [1] En el sentido de las agujas del reloj desde la parte superior izquierda: agua, comida, cuidado parental y sexo.

El sistema de recompensa (el circuito mesocorticolímbico) es un grupo de estructuras neuronales responsables de la saliencia del incentivo (es decir, "querer"; deseo o ansia de una recompensa y motivación ), el aprendizaje asociativo (principalmente el refuerzo positivo y el condicionamiento clásico ) y las emociones con valencia positiva , particularmente las que involucran el placer como un componente central (p. ej., alegría , euforia y éxtasis ). [2] [3] La recompensa es la propiedad atractiva y motivacional de un estímulo que induce un comportamiento apetitivo, también conocido como comportamiento de aproximación y comportamiento consumatorio. [2] Un estímulo gratificante se ha descrito como "cualquier estímulo, objeto, evento, actividad o situación que tenga el potencial de hacer que nos acerquemos a él y lo consumamos es, por definición, una recompensa". [2] En el condicionamiento operante , los estímulos gratificantes funcionan como reforzadores positivos ; [1] sin embargo, la afirmación inversa también es válida: los reforzadores positivos son gratificantes. [1] [4] El sistema de recompensa motiva a los animales a acercarse a estímulos o a participar en conductas que aumentan la aptitud física (sexo, alimentos ricos en energía, etc.). La supervivencia de la mayoría de las especies animales depende de maximizar el contacto con estímulos beneficiosos y minimizar el contacto con estímulos dañinos. La cognición de recompensa sirve para aumentar la probabilidad de supervivencia y reproducción al provocar un aprendizaje asociativo, provocar un comportamiento de aproximación y consumación y desencadenar emociones de valencia positiva . [1] Por lo tanto, la recompensa es un mecanismo que evolucionó para ayudar a aumentar la aptitud adaptativa de los animales. [5] En la adicción a las drogas , ciertas sustancias sobreactivan el circuito de recompensa, lo que lleva a un comportamiento compulsivo de búsqueda de sustancias resultante de la plasticidad sináptica en el circuito. [6]

Las recompensas primarias son una clase de estímulos gratificantes que facilitan la supervivencia de uno mismo y de la descendencia , e incluyen recompensas homeostáticas (p. ej., comida sabrosa ) y reproductivas (p. ej., contacto sexual e inversión parental ). [2] [7] Las recompensas intrínsecas son recompensas incondicionadas que son atractivas y motivan el comportamiento porque son inherentemente placenteras. [2] Las recompensas extrínsecas (p. ej., dinero o ver al equipo deportivo favorito ganar un partido) son recompensas condicionadas que son atractivas y motivan el comportamiento pero no son inherentemente placenteras. [2] [8] Las recompensas extrínsecas derivan su valor motivacional como resultado de una asociación aprendida (es decir, condicionamiento) con recompensas intrínsecas. [2] Las recompensas extrínsecas también pueden provocar placer (p. ej., euforia por ganar mucho dinero en una lotería) después de haber sido condicionadas clásicamente con recompensas intrínsecas. [2]

Definición

En neurociencia, el sistema de recompensa es una colección de estructuras cerebrales y vías neuronales que son responsables de la cognición relacionada con la recompensa, incluido el aprendizaje asociativo (principalmente el condicionamiento clásico y el refuerzo operante ), la prominencia de los incentivos (es decir, la motivación y el "querer", el deseo o el anhelo de una recompensa) y las emociones con valencia positiva , en particular las emociones que implican placer (es decir, el "gusto" hedónico). [1] [3]

Los términos que se utilizan habitualmente para describir el comportamiento relacionado con el componente de "querer" o deseo de la recompensa incluyen el comportamiento apetitivo, el comportamiento de aproximación, el comportamiento preparatorio, el comportamiento instrumental, el comportamiento anticipatorio y la búsqueda. [9] Los términos que se utilizan habitualmente para describir el comportamiento relacionado con el componente de "gusto" o placer de la recompensa incluyen el comportamiento consumatorio y el comportamiento de toma. [9]

Las tres funciones principales de las recompensas son su capacidad para:

  1. producir aprendizaje asociativo (es decir, condicionamiento clásico y refuerzo operante ); [1]
  2. afectan la toma de decisiones e inducen un comportamiento de aproximación (a través de la asignación de relevancia motivacional a estímulos gratificantes); [1]
  3. provocar emociones con valencia positiva , en particular placer. [1]

Neuroanatomía

Descripción general

Las estructuras cerebrales que componen el sistema de recompensa se encuentran principalmente dentro del circuito cortico-basal-tálamo-cortical ; [10] la porción de los ganglios basales del circuito impulsa la actividad dentro del sistema de recompensa. [10] La mayoría de las vías que conectan las estructuras dentro del sistema de recompensa son interneuronas glutamatérgicas , neuronas espinosas medianas GABAérgicas (MSN) y neuronas de proyección dopaminérgicas , [10] [11] aunque otros tipos de neuronas de proyección contribuyen (por ejemplo, neuronas de proyección orexinérgicas ). El sistema de recompensa incluye el área tegmental ventral , el estriado ventral (es decir, el núcleo accumbens y el tubérculo olfatorio ), el estriado dorsal (es decir, el núcleo caudado y el putamen ), la sustancia negra (es decir, la pars compacta y la pars reticulata ), la corteza prefrontal , la corteza cingulada anterior , la corteza insular , el hipocampo , el hipotálamo (en particular, el núcleo orexinérgico en el hipotálamo lateral ), el tálamo (múltiples núcleos), el núcleo subtalámico , el globo pálido (tanto externo como interno ), el pálido ventral , el núcleo parabranquial , la amígdala y el resto de la amígdala extendida . [3] [10] [12] [13] [14] El núcleo del rafe dorsal y el cerebelo parecen modular algunas formas de cognición relacionada con la recompensa (es decir, aprendizaje asociativo , prominencia motivacional y emociones positivas ) y también comportamientos. [15] [16] [17] El núcleo tegmental laterodorsal (LDT) , el núcleo pedunculopontino (PPTg) y la habénula lateral (LHb) (tanto directa como indirectamente a través del núcleo tegmental rostromedial (RMTg) ) también son capaces de inducir prominencia aversiva y prominencia de incentivo. a través de sus proyecciones al área tegmental ventral (ATV). [18] Tanto la LDT como la PPTg envían proyecciones glutamatérgicas al ATV que hacen sinapsis con neuronas dopaminérgicas, las cuales pueden producir saliencia de incentivo. La LHb envía proyecciones glutamatérgicas, la mayoría de las cuales hacen sinapsis con neuronas GABAérgicas RMTg que a su vez impulsan la inhibición de las neuronas dopaminérgicas del ATV, aunque algunas proyecciones de la LHb terminan en interneuronas del ATV. Estas proyecciones de la LHb se activan tanto por estímulos aversivos como por la ausencia de una recompensa esperada, y la excitación de la LHb puede inducir aversión. [19] [20] [21]

La mayoría de las vías de dopamina (es decir, neuronas que utilizan el neurotransmisor dopamina para comunicarse con otras neuronas) que se proyectan fuera del área tegmental ventral son parte del sistema de recompensa; [10] en estas vías, la dopamina actúa sobre receptores tipo D1 o tipo D2 para estimular (tipo D1) o inhibir (tipo D2) la producción de AMPc . [22] Las neuronas espinosas medianas GABAérgicas del cuerpo estriado también son componentes del sistema de recompensa. [10] Los núcleos de proyección glutamatérgicos en el núcleo subtalámico, la corteza prefrontal, el hipocampo, el tálamo y la amígdala se conectan a otras partes del sistema de recompensa a través de las vías del glutamato. [10] El haz prosencéfalo medial , que es un conjunto de muchas vías neuronales que median la recompensa de estimulación cerebral (es decir, la recompensa derivada de la estimulación electroquímica directa del hipotálamo lateral ), también es un componente del sistema de recompensa. [23]

Existen dos teorías con respecto a la actividad del núcleo accumbens y la generación de gusto y deseo. La hipótesis de inhibición (o hiperpolarización) propone que el núcleo accumbens ejerce efectos inhibidores tónicos sobre las estructuras posteriores, como el pálido ventral, el hipotálamo o el área tegmental ventral, y que al inhibir las MSN en el núcleo accumbens (NAcc), estas estructuras se excitan, "liberando" el comportamiento relacionado con la recompensa. Si bien los agonistas del receptor GABA son capaces de provocar reacciones tanto de "gusto" como de "deseo" en el núcleo accumbens, las entradas glutamatérgicas de la amígdala basolateral , el hipocampo ventral y la corteza prefrontal medial pueden impulsar la prominencia del incentivo. Además, si bien la mayoría de los estudios encuentran que las neuronas NAcc reducen la activación en respuesta a la recompensa, varios estudios encuentran la respuesta opuesta. Esto ha llevado a la propuesta de la hipótesis de desinhibición (o despolarización), que propone que la excitación de las neuronas NAcc, o al menos ciertos subconjuntos, impulsan el comportamiento relacionado con la recompensa. [3] [24] [25]

Después de casi 50 años de investigación sobre la recompensa de la estimulación cerebral, los expertos han certificado que docenas de sitios en el cerebro mantendrán la autoestimulación intracraneal . Las regiones incluyen el hipotálamo lateral y los haces del prosencéfalo medial, que son especialmente efectivos. La estimulación allí activa las fibras que forman las vías ascendentes; las vías ascendentes incluyen la vía mesolímbica de la dopamina , que se proyecta desde el área tegmental ventral hasta el núcleo accumbens . Hay varias explicaciones de por qué la vía mesolímbica de la dopamina es central para los circuitos que median la recompensa. Primero, hay un marcado aumento en la liberación de dopamina de la vía mesolímbica cuando los animales participan en la autoestimulación intracraneal. [5] Segundo, los experimentos indican consistentemente que la recompensa de la estimulación cerebral estimula el refuerzo de las vías que normalmente se activan por recompensas naturales , y la recompensa de drogas o la autoestimulación intracraneal pueden ejercer una activación más poderosa de los mecanismos centrales de recompensa porque activan el centro de recompensa directamente en lugar de a través de los nervios periféricos . [5] [26] [27] En tercer lugar, cuando a los animales se les administran drogas adictivas o participan en conductas naturalmente gratificantes, como la alimentación o la actividad sexual, se produce una marcada liberación de dopamina en el núcleo accumbens. [5] Sin embargo, la dopamina no es el único compuesto de recompensa en el cerebro.

Ruta clave

Diagrama que muestra algunos de los componentes clave del circuito mesocorticolímbico ("recompensa")

Área tegmental ventral

  • El área tegmental ventral (ATV) es importante para responder a estímulos y señales que indican la presencia de una recompensa. Los estímulos gratificantes (y todas las drogas adictivas) actúan sobre el circuito haciendo que la ATV libere señales de dopamina al núcleo accumbens , ya sea de forma directa o indirecta. [ cita requerida ] La ATV tiene dos vías importantes: la vía mesolímbica , que se proyecta a las regiones límbicas (estriatales) y sustenta los comportamientos y procesos motivacionales, y la vía mesocortical , que se proyecta a la corteza prefrontal y sustenta las funciones cognitivas, como el aprendizaje de señales externas, etc. [28]
  • Las neuronas dopaminérgicas en esta región convierten el aminoácido tirosina en DOPA utilizando la enzima tirosina hidroxilasa , que luego se convierte en dopamina utilizando la enzima DOPA descarboxilasa . [29]

Cuerpo estriado (núcleo accumbens)

  • El cuerpo estriado participa ampliamente en la adquisición y la obtención de conductas aprendidas en respuesta a una señal gratificante. El ATV se proyecta al cuerpo estriado y activa las neuronas espinosas medianas GABAérgicas a través de los receptores D1 y D2 dentro del cuerpo estriado ventral (núcleo accumbens) y dorsal. [30]
  • El estriado ventral (el núcleo accumbens) participa ampliamente en la adquisición de conductas cuando se alimenta del ATV, y en la provocación de conductas cuando se alimenta del PFC. La capa NAc se proyecta al pálido y al ATV, regulando las funciones límbicas y autónomas. Esto modula las propiedades de refuerzo de los estímulos y los aspectos a corto plazo de la recompensa. El núcleo NAc se proyecta a la sustancia negra y participa en el desarrollo de conductas de búsqueda de recompensas y su expresión. Participa en el aprendizaje espacial, la respuesta condicional y la elección impulsiva; los elementos a largo plazo de la recompensa. [28]
  • El estriado dorsal participa en el aprendizaje, el estriado dorsal medial en el aprendizaje dirigido a objetivos y el estriado dorsal lateral en el aprendizaje estímulo-respuesta, que es fundamental para la respuesta pavloviana. [31] Tras la activación repetida por un estímulo, el núcleo accumbens puede activar el estriado dorsal a través de un circuito intraestriatal. La transición de señales del NAc al DS permite que las señales asociadas a la recompensa activen el DS sin que la recompensa en sí esté presente. Esto puede activar los antojos y las conductas de búsqueda de recompensa (y es responsable de desencadenar la recaída durante la abstinencia en la adicción). [32]

Corteza prefrontal

  • Las neuronas dopaminérgicas del VTA se proyectan al PFC, activando neuronas glutamatérgicas que se proyectan a muchas otras regiones, incluido el estriado dorsal y el NAc, lo que en última instancia permite que el PFC medie la prominencia y los comportamientos condicionales en respuesta a los estímulos. [32]
  • Cabe destacar que la abstinencia de drogas adictivas activa la corteza prefrontal, una proyección glutamatérgica al NAc, que genera fuertes ansias y modula la reanudación de las conductas adictivas resultantes de la abstinencia. La corteza prefrontal también interactúa con el ATV a través de la vía mesocortical y ayuda a asociar las señales ambientales con la recompensa. [32]

Hipocampo

  • El hipocampo tiene múltiples funciones, entre ellas la creación y el almacenamiento de recuerdos. En el circuito de recompensa, sirve para los recuerdos contextuales y las señales asociadas. En última instancia, sustenta el restablecimiento de las conductas de búsqueda de recompensa a través de señales y desencadenantes contextuales. [33]

Amígdala

  • La amígdala recibe información del VTA y envía sus resultados al NAc. La amígdala es importante para crear recuerdos emocionales potentes y probablemente sustenta la creación de recuerdos fuertes asociados a estímulos. [34] También es importante para mediar los efectos de ansiedad de la abstinencia y el aumento del consumo de drogas en la adicción. [35]

Centros de placer

El placer es un componente de la recompensa, pero no todas las recompensas son placenteras (p. ej., el dinero no provoca placer a menos que esta respuesta esté condicionada). [2] Los estímulos que son naturalmente placenteros y, por lo tanto, atractivos, se conocen como recompensas intrínsecas , mientras que los estímulos que son atractivos y motivan el comportamiento de aproximación, pero no son inherentemente placenteros, se denominan recompensas extrínsecas . [2] Las recompensas extrínsecas (p. ej., el dinero) son gratificantes como resultado de una asociación aprendida con una recompensa intrínseca. [2] En otras palabras, las recompensas extrínsecas funcionan como imanes motivacionales que provocan reacciones de "querer", pero no de "gustar" una vez que se han adquirido. [2]

El sistema de recompensa contiene centros de placer  o puntos calientes hedónicos , es decir, estructuras cerebrales que median las reacciones de placer o "gusto" a partir de recompensas intrínsecas. A partir de octubre de 2017, [actualizar]se han identificado puntos calientes hedónicos en subcompartimentos dentro de la capa del núcleo accumbens , el pálido ventral , el núcleo parabranquial , la corteza orbitofrontal (OFC) y la corteza insular . [3] [14] [36] El punto caliente dentro de la capa del núcleo accumbens se encuentra en el cuadrante rostrodorsal de la capa medial, mientras que el punto frío hedónico se encuentra en una región más posterior. El pálido ventral posterior también contiene un punto caliente hedónico, mientras que el pálido ventral anterior contiene un punto frío hedónico. En ratas, las microinyecciones de opioides , endocannabinoides y orexina son capaces de mejorar las reacciones de gusto en estos puntos calientes. [3] Se ha demostrado que los puntos calientes hedónicos ubicados en la corteza orbitofrontal anterior y la ínsula posterior responden a la orexina y los opioides en ratas, al igual que el punto frío hedónico superpuesto en la ínsula anterior y la corteza orbitofrontal posterior. [36] Por otro lado, solo se ha demostrado que el punto caliente del núcleo parabranquial responde a los agonistas del receptor de benzodiazepina. [3]

Los puntos calientes hedónicos están vinculados funcionalmente, en el sentido de que la activación de un punto caliente da como resultado el reclutamiento de los otros, como lo indica la expresión inducida de c-Fos , un gen temprano inmediato . Además, la inhibición de un punto caliente da como resultado la atenuación de los efectos de la activación de otro punto caliente. [3] [36] Por lo tanto, se cree que la activación simultánea de cada punto caliente hedónico dentro del sistema de recompensa es necesaria para generar la sensación de una euforia intensa . [37]

Querer y gustar

Ajuste de las reacciones apetitivas y defensivas en la envoltura del núcleo accumbens (arriba). El bloqueo de AMPA requiere la función de D1 para producir conductas motivadas, independientemente de la valencia, y la función de D2 para producir conductas defensivas. El agonismo de GABA, por otro lado, no requiere la función del receptor de dopamina (abajo). La expansión de las regiones anatómicas que producen conductas defensivas bajo estrés y conductas apetitivas en el entorno doméstico producidas por el antagonismo de AMPA. Esta flexibilidad es menos evidente con el agonismo de GABA. [24]

La prominencia del incentivo es el atributo de "querer" o "deseo", que incluye un componente motivacional, que la capa del núcleo accumbens (capa NAcc) asigna a un estímulo gratificante. [2] [38] [39] El grado de neurotransmisión de dopamina a la capa NAcc desde la vía mesolímbica está altamente correlacionado con la magnitud de la prominencia del incentivo para los estímulos gratificantes. [38]

La activación de la región dorso-rostral del núcleo accumbens se correlaciona con aumentos en el deseo sin aumentos concurrentes en el gusto. [40] Sin embargo, la neurotransmisión dopaminérgica hacia la capa del núcleo accumbens es responsable no solo de la prominencia motivacional apetitiva (es decir, prominencia de incentivo) hacia estímulos gratificantes, sino también de la prominencia motivacional aversiva, que aleja la conducta de estímulos indeseables. [9] [41] [42] En el cuerpo estriado dorsal, la activación de las MSN que expresan D1 produce prominencia de incentivo apetitivo, mientras que la activación de las MSN que expresan D2 produce aversión. En el NAcc, tal dicotomía no es tan clara, y la activación de las MSN D1 y D2 es suficiente para mejorar la motivación, [43] [44] probablemente a través de la desinhibición del ATV mediante la inhibición del pálido ventral. [45] [46]

La teoría de la sensibilización a los incentivos de Robinson y Berridge de 1993 propuso que la recompensa contiene componentes psicológicos separables: el deseo (incentivo) y el gusto (placer). Para explicar el aumento del contacto con un determinado estímulo, como el chocolate, intervienen dos factores independientes: nuestro deseo de comer el chocolate (deseo) y el efecto placentero del chocolate (gusto). Según Robinson y Berridge, el deseo y el gusto son dos aspectos del mismo proceso, por lo que las recompensas suelen desearse y gustarse en el mismo grado. Sin embargo, el deseo y el gusto también cambian de forma independiente en determinadas circunstancias. Por ejemplo, las ratas que no comen después de recibir dopamina (experimentando una pérdida del deseo de comida) actúan como si todavía les gustara la comida. En otro ejemplo, los electrodos de autoestimulación activados en el hipotálamo lateral de las ratas aumentan el apetito, pero también provocan reacciones más adversas a sabores como el azúcar y la sal; aparentemente, la estimulación aumenta el deseo pero no el gusto. Estos resultados demuestran que el sistema de recompensa de las ratas incluye procesos independientes de deseo y gusto. Se piensa que el componente de deseo está controlado por vías dopaminérgicas , mientras que el componente de gusto está controlado por sistemas opiáceos-GABA-endocannabinoides. [5]

Sistema anti-recompensa

Koobs y Le Moal propusieron que existe un circuito independiente responsable de la atenuación de la conducta de búsqueda de recompensa, al que denominaron circuito anti-recompensa. Este componente actúa como freno del circuito de recompensa, impidiendo así la búsqueda excesiva de comida, sexo, etc. Este circuito involucra múltiples partes de la amígdala (el núcleo del lecho de la estría terminal, el núcleo central), el núcleo accumbens y moléculas señalizadoras, entre ellas la noradrenalina, el factor liberador de corticotropina y la dinorfina. [47] También se ha planteado la hipótesis de que este circuito media los componentes desagradables del estrés, y por lo tanto se piensa que está involucrado en la adicción y la abstinencia. Mientras que el circuito de recompensa media el refuerzo positivo inicial involucrado en el desarrollo de la adicción, es el circuito anti-recompensa el que domina más tarde a través del refuerzo negativo que motiva la búsqueda de los estímulos gratificantes. [48]

Aprendiendo

Los estímulos gratificantes pueden impulsar el aprendizaje tanto en forma de condicionamiento clásico (condicionamiento pavloviano) como de condicionamiento operante (condicionamiento instrumental) . En el condicionamiento clásico, una recompensa puede actuar como un estímulo incondicionado que, cuando se asocia con el estímulo condicionado, hace que el estímulo condicionado provoque respuestas tanto musculoesqueléticas (en forma de conductas simples de aproximación y evitación) como vegetativas. En el condicionamiento operante, una recompensa puede actuar como un reforzador en el sentido de que aumenta o apoya las acciones que conducen a sí misma. [1] Las conductas aprendidas pueden o no ser sensibles al valor de los resultados a los que conducen; las conductas que son sensibles a la contingencia de un resultado en el desempeño de una acción, así como al valor del resultado, están dirigidas a objetivos , mientras que las acciones provocadas que son insensibles a la contingencia o al valor se denominan hábitos . [49] Se cree que esta distinción refleja dos formas de aprendizaje, libre de modelos y basado en modelos. El aprendizaje libre de modelos implica el simple almacenamiento en caché y actualización de valores. Por el contrario, el aprendizaje basado en modelos implica el almacenamiento y la construcción de un modelo interno de eventos que permite la inferencia y la predicción flexible. Aunque generalmente se supone que el condicionamiento pavloviano no tiene modelos, la relevancia del incentivo asignado a un estímulo condicionado es flexible con respecto a los cambios en los estados motivacionales internos. [50]

Distintos sistemas neuronales son responsables del aprendizaje de asociaciones entre estímulos y resultados, acciones y resultados, y estímulos y respuestas. Aunque el condicionamiento clásico no se limita al sistema de recompensa, la mejora del desempeño instrumental mediante estímulos (es decir, transferencia pavloviana-instrumental ) requiere del núcleo accumbens. El aprendizaje instrumental habitual y dirigido a objetivos dependen del estriado lateral y del estriado medial, respectivamente. [49]

Durante el aprendizaje instrumental, se producen cambios opuestos en la proporción de receptores AMPA a NMDA y ERK fosforilada en las MSN de tipo D 1 y tipo D 2 que constituyen las vías directa e indirecta , respectivamente. [51] [52] Estos cambios en la plasticidad sináptica y el aprendizaje que los acompaña dependen de la activación de los receptores D1 y NMDA estriatales. La cascada intracelular activada por los receptores D1 implica el reclutamiento de la proteína quinasa A y, a través de la fosforilación resultante de DARPP-32 , la inhibición de las fosfatasas que desactivan ERK. Los receptores NMDA activan ERK a través de una vía Ras-Raf-MEK-ERK diferente pero interrelacionada . La activación de ERK mediada por NMDA sola es autolimitada, ya que la activación de NMDA también inhibe la inhibición mediada por PKA de las fosfatasas desactivadoras de ERK. Sin embargo, cuando las cascadas D1 y NMDA se coactivan, funcionan sinérgicamente y la activación resultante de ERK regula la plasticidad sináptica en forma de reestructuración de la espina, transporte de receptores AMPA, regulación de CREB y aumento de la excitabilidad celular mediante la inhibición de Kv4.2 . [53] [54] [55]

Trastornos

Adicción

La sobreexpresión de ΔFosB (DeltaFosB), un factor de transcripción genética , en las neuronas espinosas medianas de tipo D1 del núcleo accumbens es el factor común crucial entre prácticamente todas las formas de adicción (es decir, adicciones conductuales y adicciones a las drogas ) que induce el comportamiento relacionado con la adicción y la plasticidad neuronal . [56] [57] [58] [59] En particular, ΔFosB promueve la autoadministración , la sensibilización de la recompensa y los efectos de sensibilización cruzada de la recompensa entre drogas y comportamientos adictivos específicos. [56] [57] [58] [60] [61] También se sabe que ciertas modificaciones epigenéticas de las colas de las proteínas histonas (es decir, modificaciones de las histonas) en regiones específicas del cerebro desempeñan un papel crucial en la base molecular de las adicciones . [59] [62] [63] [64]

Las drogas y conductas adictivas son gratificantes y reforzantes (es decir, son adictivas ) debido a sus efectos sobre la vía de recompensa de la dopamina . [13] [65]

El hipotálamo lateral y el haz prosencéfalo medial han sido los sitios de recompensa de estimulación cerebral estudiados con mayor frecuencia, particularmente en estudios de los efectos de las drogas en la recompensa de estimulación cerebral. [66] El sistema de neurotransmisores que se ha identificado más claramente con las acciones de formación de hábito de las drogas de abuso es el sistema dopaminérgico mesolímbico, con sus objetivos eferentes en el núcleo accumbens y sus aferentes GABAérgicos locales. Las acciones relevantes para la recompensa de la anfetamina y la cocaína están en las sinapsis dopaminérgicas del núcleo accumbens y quizás en la corteza prefrontal medial . Las ratas también aprenden a presionar la palanca para las inyecciones de cocaína en la corteza prefrontal medial, que funciona aumentando el recambio de dopamina en el núcleo accumbens. [67] [68] La nicotina infundida directamente en el núcleo accumbens también mejora la liberación local de dopamina, presumiblemente por una acción presináptica en las terminales dopaminérgicas de esta región. Los receptores nicotínicos se localizan en los cuerpos celulares dopaminérgicos y las inyecciones locales de nicotina aumentan la activación de las células dopaminérgicas que es fundamental para la recompensa nicotínica. [69] [70] Algunas drogas adicionales que crean hábito también es probable que reduzcan la producción de neuronas espinosas medianas como consecuencia, a pesar de activar las proyecciones dopaminérgicas. Para los opiáceos, el sitio de umbral más bajo para los efectos de recompensa involucra acciones en las neuronas GABAérgicas en el área tegmental ventral , un sitio secundario de acciones de recompensa de opiáceos en las neuronas de salida espinosas medianas del núcleo accumbens. Por lo tanto, lo siguiente forma el núcleo del circuito de recompensa de drogas actualmente caracterizado; Aferentes GABAérgicos a las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (sustrato primario de la recompensa opiácea), las propias neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (sustrato primario de la recompensa estimulante psicomotora) y eferentes GABAérgicos a las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (un sitio secundario de la recompensa opiácea). [66]

Motivación

La disfuncionalidad de la prominencia motivacional aparece en una serie de síntomas y trastornos psiquiátricos. La anhedonia , tradicionalmente definida como una capacidad reducida para sentir placer, ha sido reexaminada como reflejo de una atenuación de la prominencia de incentivos, ya que la mayoría de las poblaciones anhedónicas exhiben un "gusto" intacto. [71] [72] En el otro extremo del espectro, la prominencia de incentivos aumentada que se reduce para estímulos específicos es característica de las adicciones conductuales y a las drogas. En el caso del miedo o la paranoia, la disfunción puede radicar en una prominencia aversiva elevada . [73] En la literatura moderna, la anhedonia se asocia con las dos formas propuestas de placer, "anticipatorio" y "consumatorio".

Los estudios de neuroimagen en los diagnósticos asociados con anhedonia han informado una actividad reducida en la corteza orbitofrontal y el cuerpo estriado ventral. [74] Un metanálisis informó que la anhedonia estaba asociada con una respuesta neuronal reducida a la anticipación de la recompensa en el núcleo caudado, el putamen, el núcleo accumbens y la corteza prefrontal medial (mPFC). [75]

Trastornos del estado de ánimo

Ciertos tipos de depresión se asocian con una motivación reducida, evaluada por la disposición a realizar un esfuerzo para obtener una recompensa. Estas anomalías se han vinculado tentativamente con una actividad reducida en áreas del cuerpo estriado, y aunque se ha planteado la hipótesis de que las anomalías dopaminérgicas desempeñan un papel, la mayoría de los estudios que investigan la función de la dopamina en la depresión han informado de resultados inconsistentes. [76] [77] Aunque los estudios post mortem y de neuroimagen han encontrado anomalías en numerosas regiones del sistema de recompensa, pocos hallazgos se replican de forma consistente. Algunos estudios han informado de una actividad reducida de la NAcc, el hipocampo, la corteza prefrontal medial (mPFC) y la corteza orbitofrontal (OFC), así como una actividad elevada de la amígdala basolateral y la corteza cingulada subgenual (sgACC) durante tareas relacionadas con la recompensa o los estímulos positivos. Estas anomalías de neuroimagen se complementan con poca investigación post mortem, pero la poca investigación que se ha realizado sugiere una reducción de las sinapsis excitatorias en la mPFC. [78] La actividad reducida en el mPFC durante las tareas relacionadas con la recompensa parece estar localizada en regiones más dorsales (es decir, la corteza cingulada pregenual ), mientras que el sgACC más ventral es hiperactivo en la depresión. [79]

Los intentos de investigar los circuitos neuronales subyacentes en modelos animales también han arrojado resultados contradictorios. Se utilizan habitualmente dos paradigmas para simular la depresión, la derrota social crónica (CSDS) y el estrés crónico leve (CMS), aunque existen muchos. El CSDS produce una preferencia reducida por la sacarosa, interacciones sociales reducidas y una mayor inmovilidad en la prueba de natación forzada. El CMS reduce de forma similar la preferencia por la sacarosa y la desesperación conductual evaluada mediante pruebas de suspensión de la cola y natación forzada. Los animales susceptibles al CSDS muestran una mayor activación fásica del VTA, y la inhibición de las proyecciones VTA-NAcc atenúa los déficits conductuales inducidos por el CSDS. [80] Sin embargo, la inhibición de las proyecciones VTA - mPFC exacerba el aislamiento social. Por otro lado, las reducciones asociadas al CMS en la preferencia por la sacarosa y la inmovilidad fueron atenuadas y exacerbadas por la excitación e inhibición del VTA, respectivamente. [81] [82] Aunque estas diferencias pueden atribuirse a diferentes protocolos de estimulación o paradigmas traduccionales deficientes, los resultados variables también pueden deberse a la funcionalidad heterogénea de las regiones relacionadas con la recompensa. [83]

La estimulación optogenética de la corteza prefrontal medial en su conjunto produce efectos antidepresivos. Este efecto parece estar localizado en el homólogo de la corteza pgACC en roedores (la corteza prelímbica), ya que la estimulación del homólogo de la corteza sgACC en roedores (la corteza infralímbica) no produce efectos conductuales. Además, la estimulación cerebral profunda en la corteza infralímbica, que se cree que tiene un efecto inhibidor, también produce un efecto antidepresivo. Este hallazgo es congruente con la observación de que la inhibición farmacológica de la corteza infralímbica atenúa las conductas depresivas. [83]

Esquizofrenia

La esquizofrenia se asocia con déficits en la motivación, comúnmente agrupados bajo otros síntomas negativos como la reducción del habla espontánea . Con frecuencia se informa que la experiencia de "gustar" está intacta, [84] tanto conductual como neuronalmente, aunque los resultados pueden ser específicos para ciertos estímulos, como las recompensas monetarias. [85] Además, el aprendizaje implícito y las tareas simples relacionadas con la recompensa también están intactas en la esquizofrenia. [86] Más bien, los déficits en el sistema de recompensa son evidentes durante las tareas relacionadas con la recompensa que son cognitivamente complejas. Estos déficits están asociados tanto con la actividad anormal del núcleo estriatal como de la corteza oftálmica, así como con anomalías en las regiones asociadas con funciones cognitivas como la corteza prefrontal dorsolateral (CPDL). [87]

Trastorno por déficit de atención e hiperactividad

En las personas con TDAH , los aspectos centrales del sistema de recompensa están poco activos, lo que dificulta obtener recompensas de las actividades habituales. Las personas con este trastorno experimentan un aumento de la motivación después de que una conducta de alta estimulación desencadena una liberación de dopamina. Después de ese aumento y recompensa, el regreso a los niveles iniciales da como resultado una caída inmediata de la motivación. [88]

Se dice que los deterioros de la función dopaminérgica y serotoninérgica son factores clave en el TDAH. [89] Estos deterioros pueden conducir a disfunción ejecutiva , como desregulación del procesamiento de recompensa y disfunción motivacional, incluida la anhedonia. [90]

Historia

Caja de Skinner

La primera pista sobre la presencia de un sistema de recompensa en el cerebro llegó con un descubrimiento accidental de James Olds y Peter Milner en 1954. Descubrieron que las ratas realizaban comportamientos como presionar una barra, para administrar una breve ráfaga de estimulación eléctrica a sitios específicos en sus cerebros. Este fenómeno se llama autoestimulación intracraneal o recompensa de estimulación cerebral . Por lo general, las ratas presionan una palanca cientos o miles de veces por hora para obtener esta estimulación cerebral, deteniéndose solo cuando están agotadas. Mientras intentaban enseñar a las ratas cómo resolver problemas y correr laberintos, la estimulación de ciertas regiones del cerebro donde se encontraba la estimulación parecía dar placer a los animales. Probaron lo mismo con humanos y los resultados fueron similares. La explicación de por qué los animales se involucran en un comportamiento que no tiene valor para la supervivencia ni de ellos mismos ni de su especie es que la estimulación cerebral está activando el sistema subyacente a la recompensa. [91]

En un descubrimiento fundamental realizado en 1954, los investigadores James Olds y Peter Milner descubrieron que la estimulación eléctrica de bajo voltaje de ciertas regiones del cerebro de la rata actuaba como una recompensa al enseñar a los animales a correr laberintos y resolver problemas. [92] [ verificación fallida ] [93] Parecía que la estimulación de esas partes del cerebro les daba placer a los animales, [92] y en trabajos posteriores los humanos informaron sensaciones placenteras a partir de dicha estimulación. [ cita requerida ] Cuando se probó a las ratas en cajas de Skinner donde podían estimular el sistema de recompensa presionando una palanca, las ratas presionaron durante horas. [93] La investigación en las siguientes dos décadas estableció que la dopamina es una de las principales sustancias químicas que ayudan a la señalización neuronal en estas regiones, y se sugirió que la dopamina era la "sustancia química del placer" del cerebro. [94]

Ivan Pavlov fue un psicólogo que utilizó el sistema de recompensa para estudiar el condicionamiento clásico . Pavlov utilizó el sistema de recompensa recompensando a los perros con comida después de que habían escuchado una campana u otro estímulo. Pavlov recompensaba a los perros de modo que estos asociaran la comida, la recompensa, con la campana, el estímulo. [95] Edward L. Thorndike utilizó el sistema de recompensa para estudiar el condicionamiento operante. Comenzó colocando gatos en una caja de rompecabezas y colocando comida fuera de la caja de modo que el gato quisiera escapar. Los gatos trabajaron para salir de la caja de rompecabezas para llegar a la comida. Aunque los gatos comieron la comida después de escapar de la caja, Thorndike aprendió que los gatos intentaron escapar de la caja sin la recompensa de la comida. Thorndike utilizó las recompensas de la comida y la libertad para estimular el sistema de recompensa de los gatos. Thorndike utilizó esto para ver cómo los gatos aprendían a escapar de la caja. [96] Más recientemente, Ivan De Araujo y sus colegas utilizaron nutrientes dentro del intestino para estimular el sistema de recompensa a través del nervio vago. [97]

Otras especies

Los animales aprenden rápidamente a presionar una barra para obtener una inyección de opiáceos directamente en el tegmento del mesencéfalo o en el núcleo accumbens . Los mismos animales no funcionan para obtener los opiáceos si las neuronas dopaminérgicas de la vía mesolímbica están inactivadas. En esta perspectiva, los animales, al igual que los humanos, realizan conductas que aumentan la liberación de dopamina.

Kent Berridge , un investigador en neurociencia afectiva , descubrió que  los sabores dulces ( que agradaban  ) y amargos ( que desagradaban ) producían expresiones orofaciales distintas , y estas expresiones se mostraban de manera similar en los recién nacidos humanos, los orangutanes y las ratas. Esto fue evidencia de que el placer (específicamente, el agrado ) tiene características objetivas y era esencialmente el mismo en varias especies animales. La mayoría de los estudios de neurociencia han demostrado que cuanto más dopamina se libera por la recompensa, más efectiva es la recompensa. Esto se llama impacto hedónico, que puede cambiar por el esfuerzo por la recompensa y la recompensa en sí. Berridge descubrió que bloquear los sistemas de dopamina no parecía cambiar la reacción positiva a algo dulce (medida por la expresión facial). En otras palabras, el impacto hedónico no cambiaba en función de la cantidad de azúcar. Esto descartó la suposición convencional de que la dopamina media el placer. Incluso con alteraciones de dopamina más intensas, los datos parecieron permanecer constantes. [98] Sin embargo, un estudio clínico de enero de 2019 que evaluó el efecto de un precursor de la dopamina ( levodopa ), un antagonista ( risperidona ) y un placebo en las respuestas de recompensa a la música, incluido el grado de placer experimentado durante los escalofríos musicales , medido por los cambios en la actividad electrodérmica , así como las calificaciones subjetivas, encontró que la manipulación de la neurotransmisión de dopamina regula bidireccionalmente la cognición del placer (específicamente, el impacto hedónico de la música ) en sujetos humanos. [99] [100] Esta investigación demostró que el aumento de la neurotransmisión de dopamina actúa como una condición sine qua non para las reacciones hedónicas placenteras a la música en humanos. [99] [100]

Berridge desarrolló la hipótesis de la prominencia de los incentivos para abordar el aspecto de deseo de las recompensas. Explica el uso compulsivo de drogas por parte de los drogadictos incluso cuando la droga ya no produce euforia, y los antojos experimentados incluso después de que el individuo haya terminado de pasar por la abstinencia. Algunos adictos responden a ciertos estímulos que implican cambios neuronales causados ​​por las drogas. Esta sensibilización en el cerebro es similar al efecto de la dopamina porque ocurren reacciones de deseo y gusto . Los cerebros y las conductas humanas y animales experimentan cambios similares con respecto a los sistemas de recompensa porque estos sistemas son tan prominentes. [98]

Véase también

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    Figura 3: Circuitos neuronales subyacentes al “deseo” motivado y al “gusto” hedónico.
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    El circuito de recompensa cerebral que es el objetivo de las drogas adictivas normalmente media el placer y el fortalecimiento de las conductas asociadas con reforzadores naturales, como la comida, el agua y el contacto sexual. Las neuronas dopaminérgicas en el ATV se activan con la comida y el agua, y la liberación de dopamina en el NAc es estimulada por la presencia de reforzadores naturales, como la comida, el agua o una pareja sexual. ...
    El NAc y el ATV son componentes centrales del circuito subyacente a la recompensa y la memoria de la recompensa. Como se mencionó anteriormente, la actividad de las neuronas dopaminérgicas en el ATV parece estar vinculada a la predicción de la recompensa. El NAc está involucrado en el aprendizaje asociado con el refuerzo y la modulación de las respuestas motoras a los estímulos que satisfacen las necesidades homeostáticas internas. La cubierta del NAc parece ser particularmente importante para las acciones iniciales de la droga dentro del circuito de recompensa; las drogas adictivas parecen tener un mayor efecto en la liberación de dopamina en la cubierta que en el núcleo del NAc.
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    Tabla 1: Resumen de la plasticidad observada tras la exposición a fármacos o reforzadores naturales
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    Figura 4: Base epigenética de la regulación de la expresión genética por fármacos
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  85. ^ Young, Anticevic y Barch 2018, p. 215a,"Varias revisiones recientes (por ejemplo, Cohen y Minor, 2010) han descubierto que las personas con esquizofrenia muestran respuestas emocionales autoinformadas relativamente intactas a los estímulos que provocan afecto, así como otros indicadores de respuesta intacta... Un panorama más mixto surge de los estudios de neuroimagen funcional que examinan las respuestas cerebrales a otros tipos de estímulos placenteros en la esquizofrenia (Paradiso et al., 2003)"
  86. ^ Young, Anticevic y Barch 2018, p. 215b,"Por ello, es sorprendente que los estudios conductuales hayan sugerido que el aprendizaje de refuerzo está intacto en la esquizofrenia cuando el aprendizaje es relativamente implícito (aunque, véase Siegert et al., 2008 para evidencia de un aprendizaje deficiente en la tarea de tiempo de reacción serial), pero más deteriorado cuando se necesitan representaciones explícitas de contingencias de estímulo-recompensa (véase Gold et al., 2008). Este patrón ha dado lugar a la teoría de que el sistema de aprendizaje de refuerzo gradual mediado estriatalmente puede estar intacto en la esquizofrenia, mientras que los sistemas de aprendizaje más rápidos, en línea y mediados corticalmente están deteriorados".
  87. ^ Young, Anticevic y Barch 2018, p. 216, "Recientemente hemos demostrado que las personas con esquizofrenia pueden mostrar un mejor desempeño en el control cognitivo cuando la información sobre las recompensas se presenta externamente, pero no cuando deben mantenerse internamente (Mann et al., 2013), con cierta evidencia de deterioro en la corteza prefrontal dorsolateral y la activación estriatal durante el mantenimiento interno de la información de recompensa que se asocia con las diferencias de motivación de los individuos (Chung y Barch, 2016)".
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  • Young, Jared W.; Anticevic, Alan; Barch, Deanna M. (2018). "Neurociencia cognitiva y motivacional de los trastornos psicóticos". En Charney, Dennis S.; Sklar, Pamela; Buxbaum, Joseph D.; Nestler, Eric J. (eds.). Neurobiología de las enfermedades mentales de Charney y Nestler (5.ª ed.). Nueva York: Oxford University Press. ISBN 9780190681425.
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