CD16
Grupo de proteínas

Fragmento Fc de IgG, receptor IIIa de baja afinidad (CD16a)
Identificadores
SímboloFCGR3A
Símbolos alternativosFCGR3, FCG3
Gen NCBI2214
HGNC3619
OMI146740
Secuencia de referenciaNúmero de modelo_000569
Protección unificadaP08637
Otros datos
LugarCrónica 1 q23
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EstructurasModelo suizo
DominiosInterprofesional
Fragmento Fc de IgG, receptor IIIb de baja afinidad (CD16b)
Identificadores
SímboloFCGR3B
Símbolos alternativosFCGR3, FCG3
Gen NCBI2215
HGNC3620
OMI610665
Secuencia de referenciaNúmero de modelo NM_000570
Protección unificadaO75015
Otros datos
LugarCrónica 1 q23
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EstructurasModelo suizo
DominiosInterprofesional

CD16 , también conocido como FcγRIII , es un grupo de moléculas de diferenciación que se encuentran en la superficie de las células asesinas naturales , neutrófilos , monocitos , macrófagos y ciertas células T. [ 1] [2] CD16 se ha identificado como receptores Fc FcγRIIIa (CD16a) y FcγRIIIb (CD16b), que participan en la transducción de señales. [3] El receptor de membrana más investigado implicado en el desencadenamiento de la lisis por células NK, CD16 es una molécula de la superfamilia de inmunoglobulinas (IgSF) involucrada en la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC). [4] Se puede utilizar para aislar poblaciones de células inmunes específicas a través de la clasificación celular activada por fluorescencia (FACS) o la clasificación celular activada magnéticamente , utilizando anticuerpos dirigidos hacia CD16.

Función

CD16 es el receptor Fcγ tipo III . En los seres humanos, existe en dos formas diferentes: FcγRIIIa (CD16a) y FcγRIIIb (CD16b), que tienen un 96% de similitud de secuencia en las regiones de unión de inmunoglobulina extracelular. [5] Mientras que FcγRIIIa se expresa en mastocitos, macrófagos y células asesinas naturales como un receptor transmembrana, FcγRIIIb solo se expresa en neutrófilos. [5] Además, FcγRIIIb es el único receptor Fc anclado a la membrana celular por un enlace de glicosilfosfatidilinositol (GPI), y también desempeña un papel importante en el desencadenamiento de la movilización de calcio y la desgranulación de neutrófilos . FcγRIIIa y FcγRIIIb juntos pueden activar la desgranulación, la fagocitosis y el estallido oxidativo , lo que permite a los neutrófilos eliminar los patógenos opsonizados. [5]

Mecanismo y regulación

Estos receptores se unen a la porción Fc de los anticuerpos IgG, que luego activa la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) en las células NK humanas. El CD16 es necesario para los procesos de ADCC que llevan a cabo los monocitos humanos. [6] En los seres humanos, los monocitos que expresan CD16 tienen una variedad de capacidades de ADCC en presencia de anticuerpos específicos y pueden matar células leucémicas primarias, líneas celulares cancerosas y células infectadas con el virus de la hepatitis B. [6] Además, el CD16 puede mediar la muerte directa de algunas células infectadas por virus y cancerosas sin anticuerpos. [4]

Después de unirse a ligandos como la sección conservada de anticuerpos IgG, el CD16 en las células NK humanas induce la transcripción génica de moléculas de activación de superficie como IL-2-R (CD25) y citocinas inflamatorias como IFN-gamma y TNF. [7] Esta expresión inducida por CD16 del ARNm de citocinas en las células NK está mediada por el factor nuclear de células T activadas (NFATp), un factor sensible a la ciclosporina A (CsA) que regula la transcripción de varias citocinas. La expresión aumentada de genes de citocinas específicas se produce a través de un mecanismo sensible a la CsA y dependiente del calcio. [8]

Estructura

Se han determinado experimentalmente las estructuras cristalinas de FcεRIα, FcγRIIa, FcγRIIb y FcγRIII. Estas estructuras revelaron una estructura conservada similar a la de las inmunoglobulinas (Ig-like). [9] Además, las estructuras demostraron una característica común en todos los receptores Fc de la superfamilia Ig conocidos: el ángulo de bisagra agudo entre los dominios N- y C-terminales de Ig. Específicamente, la estructura de CD16 (FcγRIIIb) consta de dos dominios similares a las inmunoglobulinas, con un ángulo de bisagra entre dominios de alrededor de 50°. [5] La región de unión de Fc del receptor también tiene una carga neta positiva, que complementa las regiones de unión del receptor cargadas negativamente en Fc. [5]

Importancia clínica

El CD16 desempeña un papel importante en la activación temprana de las células asesinas naturales (NK) después de la vacunación. Además, la regulación negativa del CD16 representa una forma posible de moderar las respuestas de las células NK y mantener la homeostasis inmunitaria tanto en las vías de señalización dependientes de anticuerpos como de células T. [10] En un individuo normal y sano, la reticulación del CD16 (FcγRIII) por complejos inmunes induce citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) en las células NK. Sin embargo, esta vía también puede ser objeto de inmunoterapia en células cancerosas o enfermas. Después de la vacunación contra la gripe, la regulación negativa del CD16 se asoció con una regulación positiva significativa de los anticuerpos plasmáticos específicos de la gripe y se correlacionó positivamente con la desgranulación de las células NK. [10]

La unión del CD38 en los leucocitos al CD16 en las células endoteliales permite la unión de los leucocitos a las paredes de los vasos sanguíneos y el paso de los leucocitos a través de ellas . [11]

El CD16 se utiliza a menudo como un marcador adicional para identificar de forma fiable diferentes subconjuntos de células inmunitarias humanas. [12] Varias otras moléculas de CD, como CD11b y CD33, se utilizan tradicionalmente como marcadores para células supresoras derivadas de mieloides humanas (MDSC). [12] Sin embargo, dado que estos marcadores también se expresan en células NK y todas las demás células derivadas de mielocitos, se requieren otros marcadores, como CD14 y CD15. Se ha descubierto que los neutrófilos son CD14low y CD15high, mientras que los monocitos son CD14high y CD15low. [13] Aunque estos dos marcadores son suficientes para diferenciar entre neutrófilos y monocitos, los eosinófilos tienen una expresión de CD15 similar a la de los neutrófilos. Por lo tanto, el CD16 se utiliza como un marcador adicional para identificar neutrófilos: los neutrófilos maduros son CD16high, mientras que los eosinófilos y los monocitos son CD16low. El CD16 permite distinguir entre estos dos tipos de granulocitos. Además, la expresión del CD16 varía entre las diferentes etapas del desarrollo de los neutrófilos: los progenitores de neutrófilos que tienen capacidad de diferenciación son CD16low, con una expresión creciente de CD16 en metamielocitos, neutrófilos bandeados y maduros, respectivamente. [14]

Se han encontrado células T CD16-positivas en pacientes con infecciones virales crónicas [15] [16] o después del trasplante de órganos [17] , así como en pacientes con COVID-19 grave . [2] La expresión de CD16 permite la desgranulación mediada por anticuerpos y, por lo tanto, permite la citotoxicidad independiente del receptor de células T. En pacientes con COVID-19 grave, las células T CD16-positivas pueden provocar una citotoxicidad exacerbada, promover la lesión de las células endoteliales microvasculares y contribuir a la gravedad de la enfermedad. [2]

Como objetivo farmacológico

Con su expresión en los neutrófilos, el CD16 representa un posible objetivo en la inmunoterapia del cáncer. Margetuximab , un anticuerpo monoclonal optimizado por Fc que reconoce el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) expresado en células tumorales de mama, vejiga y otros cánceres de tumores sólidos, se dirige al CD16A con preferencia al CD16B. [18] Además, el CD16 podría desempeñar un papel en las terapias contra el cáncer dirigidas a anticuerpos. Se ha demostrado que el FcγRIV, un homólogo murino del CD16A, está involucrado en la depleción mediada por anticuerpos de las células T reguladoras que se infiltran en el tumor en la inmunoterapia mediada por anticuerpos monoclonales. [19] Los fragmentos de anticuerpos biespecíficos, como anti - CD19 /CD16, permiten la orientación de los fármacos inmunoterapéuticos a la célula cancerosa . Se ha demostrado que los diacuerpos anti-CD19/CD16 mejoran la respuesta de las células asesinas naturales a los linfomas de células B. [20] Además, la orientación de factores extrínsecos como FasL o TRAIL a la superficie de las células tumorales activa los receptores de muerte, lo que induce la apoptosis mediante procesos tanto autocrinos como paracrinos.

Referencias

  1. ^ Janeway C (2001). "Apéndice II. Antígenos CD" . Inmunobiología (5.ª ed.). Nueva York: Garland. ISBN 978-0-8153-3642-6.
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