Cascada isquémica

La cascada isquémica es una serie de reacciones bioquímicas que se inician en el cerebro y otros tejidos aeróbicos después de segundos o minutos de isquemia (irrigación sanguínea inadecuada). ^[1] Esto suele ser secundario a un accidente cerebrovascular , una lesión o un paro cardíaco debido a un ataque cardíaco . La mayoría de las neuronas isquémicas que mueren lo hacen debido a la activación de sustancias químicas producidas durante y después de la isquemia. ^[2] La cascada isquémica suele durar entre dos y tres horas, pero puede durar días, incluso después de que se restablezca el flujo sanguíneo normal. ^[3]

Una cascada es una serie de eventos en la que un evento desencadena el siguiente, de manera lineal. Por lo tanto, el término "cascada isquémica" es en realidad un término inapropiado, ya que los eventos no siempre son lineales: en algunos casos son circulares y, a veces, un evento puede causar o ser causado por múltiples eventos. ^[4] Además, las células que reciben diferentes cantidades de sangre pueden pasar por diferentes procesos químicos. A pesar de estos hechos, la cascada isquémica se puede caracterizar en general de la siguiente manera: ^{[ cita requerida ]}

1. El bajo suministro de sangre disminuye la cantidad de oxígeno que llega a los tejidos, lo que conduce a la hipoxia.
2. La deficiencia de oxígeno provoca que falle el proceso normal de la neurona para producir ATP para obtener energía.
3. La célula cambia al metabolismo anaeróbico , produciendo ácido láctico .
4. Las bombas de transporte de iones que dependen de ATP fallan, lo que provoca que la célula se despolarice y permita que los iones , incluido el calcio (Ca ²⁺ ), fluyan hacia la célula .
5. Las bombas de iones ya no pueden transportar calcio fuera de la célula y los niveles de calcio intracelular aumentan demasiado.
6. La presencia de calcio desencadena la liberación del neurotransmisor aminoácido excitatorio glutamato .
7. El glutamato estimula los receptores AMPA y los receptores NMDA permeables al Ca ²⁺ , que se abren para permitir que entre más calcio en las células.
8. El exceso de entrada de calcio sobreexcita las células y provoca la generación de sustancias químicas nocivas como radicales libres , especies reactivas de oxígeno y enzimas dependientes del calcio como calpaína , endonucleasas , ATPasas y fosfolipasas en un proceso llamado excitotoxicidad . ^{[5] [6]} El calcio también puede provocar la liberación de más glutamato.
9. A medida que las fosfolipasas degradan la membrana de la célula, se vuelve más permeable y más iones y sustancias químicas dañinas fluyen hacia la célula.
10. Las mitocondrias se descomponen, liberando toxinas y factores apoptóticos en la célula.
11. Se inicia la cascada de apoptosis dependiente de caspasa , lo que hace que las células se "suicidas".
12. Si la célula muere por necrosis , libera glutamato y sustancias químicas tóxicas al entorno que la rodea. Las toxinas envenenan las neuronas cercanas y el glutamato puede sobreexcitarlas.
13. Si se reperfunde el cerebro, una serie de factores conducen a una lesión por reperfusión .
14. Se genera una respuesta inflamatoria y las células fagocíticas engullen el tejido dañado pero aún viable.
15. Los productos químicos nocivos dañan la barrera hematoencefálica .
16. El edema cerebral (hinchazón del cerebro) se produce debido a la fuga de moléculas grandes , como las albúminas , de los vasos sanguíneos a través de la barrera hematoencefálica dañada . Estas moléculas grandes atraen agua hacia el tejido cerebral por ósmosis . Este " edema vasogénico " provoca compresión y daño del tejido cerebral (Freye 2011; Mitocondropatía adquirida: un nuevo paradigma en la medicina occidental que explica las enfermedades crónicas).

El hecho de que la cascada isquémica implique varios pasos ha llevado a los médicos a sospechar que se podrían producir cerebroprotectores para interrumpir la cascada en uno solo de los pasos, bloqueando los efectos posteriores. Se han probado más de 150 cerebroprotectores en ensayos clínicos, lo que llevó a la aprobación del activador tisular del plasminógeno (también conocido como tPA, t-PA, rtPA, Activase, Alteplase o Actilyse) ^[7] en los EE. UU. y otros países, y de edaravona (Radicut) en Japón. ^[8]