C3-convertasa
| Convertasa C3/C5 de la vía clásica del complemento | |||||||||
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 Representación superficial de la convertasa C3 (C3bBb) estabilizada por SCIN | |||||||||
| Identificadores | |||||||||
| N.º CE | 3.4.21.43 | ||||||||
| N.º CAS | 56626-15-4 | ||||||||
| Nombres alternativos | C 4 2 , C4bC2b (anteriormente C4bC2a ), C3bBb , complemento C.hivin.4.hivin2 , complemento C3 convertasa | ||||||||
| Bases de datos | |||||||||
| IntEnz | Vista de IntEnz | ||||||||
| BRENDA | Entrada de BRENDA | ||||||||
| Expasí | Vista de NiceZyme | ||||||||
| BARRIL | Entrada de KEGG | ||||||||
| MetaCiclo | vía metabólica | ||||||||
| PRIAMO | perfil | ||||||||
| Estructuras del PDB | RCSB AP APBE APSUMA | ||||||||
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La convertasa C3 ( C4bC2b , anteriormente C4b2a ) pertenece a la familia de las serina proteasas y es necesaria en la inmunidad innata como parte del sistema del complemento que provoca la opsonización de partículas, la liberación de péptidos inflamatorios, la formación de la convertasa C5 y la lisis celular.
La C3 convertasa se puede utilizar para referirse a la forma producida en la vía alternativa (C3bBb) o en las vías clásica y de la lectina (C4bC2b, anteriormente C4b2a). Una vez formadas, ambas C3 convertasas catalizarán la escisión proteolítica de C3 en C3a y C3b (de ahí el nombre "C3-convertasa").
El fragmento más pequeño llamado C3a sirve para aumentar la permeabilidad vascular y promover la extravasación de fagocitos, mientras que el fragmento más grande C3b se puede utilizar como opsonina o unirse a cualquier tipo de convertasa C3 para formar la convertasa trimolecular C5 para activar C5 para el complejo de ataque a la membrana.
Formación
La formación de la convertasa C3 puede ocurrir en tres vías diferentes: la vía clásica , la vía de la lectina y la vía alternativa .
Camino alternativo
La escisión del complemento C3 por una convertasa flotante libre, trombina, plasmina o incluso una enzima bacteriana conduce a la formación de fragmentos C3a y C3b . C3b, el fragmento más grande, se une covalentemente a la superficie microbiana o a las moléculas de anticuerpo a través del dominio tioéster en el sitio de activación del complemento. Después de la escisión y la unión a la superficie celular, el fragmento C3b está listo para unirse a una proteína plasmática llamada Factor B. El Factor B (un zimógeno ) es escindido por una serina proteasa plasmática Factor D liberando un pequeño fragmento llamado Ba y generando un fragmento más grande llamado Bb que permanece unido a C3b. También los iones Mg2+ son necesarios para formar una convertasa C3 funcional. Por lo tanto, se forma la convertasa C3 alternativa (C3bBb) y es capaz de escindir C3 a través de su subunidad Bb dimérica. [1] [2]
Dado que las convertasas C3 escinden C3 para producir C3b, que luego puede formar una convertasa C3 adicional a través de la vía alternativa, este es un mecanismo potencial de amplificación de señal en la cascada del complemento que resulta en la deposición de grandes cantidades de moléculas C3b en la superficie de partículas activadoras, lo que permite la opsonización y la inflamación local aguda. [3]
Vías clásica y de lectina
La convertasa C3 formada en las vías clásica o de lectina está formada en su lugar por C4b y C2b (NB: C2b, el fragmento más grande de la escisión de C2, antes se conocía como C2a). La escisión de C4 y C2 está mediada por serina proteasas. En la vía clásica, esto es por activación proteolítica secuencial de proteínas dentro del complejo C1 (C1q, C1r, C1s) en respuesta a la unión a CRP o inmunoglobulina, y en la vía de la lectina es impulsada por la lectina de unión a manosa y sus serina proteasas asociadas ( MASPs , particularmente MASP2 pero también MASP1 ).
El C4 es homólogo del C3 en el sentido de que contiene un enlace tioéster interno que termina en el C4b. Por lo tanto, puede formar enlaces amida o éster covalentes con la membrana plasmática del patógeno y cualquier anticuerpo asociado, donde se comporta como una opsonina. El C2b más grande producido por la hidrólisis del C2 se une al C4b para formar la convertasa C3 clásica, C4b2b (antes llamada C4b2a). [4]
Se liberan los fragmentos más pequeños de la proteólisis, C4a y C2a . C4a es una anafilatoxina . [1]
Regulación
- Las convertasas C3 son inestables (vida media de 10 a 20 min) – respectivamente se desactivan tras la disociación espontánea o por disociación facilitada mediada por los reguladores del factor acelerador de la descomposición de las proteínas de activación del complemento (DAF), el receptor 1 del complemento (CR1), la proteína de unión a C4b y el factor H. El ensamblaje de la convertasa se suprime por la escisión proteolítica de C3b (y C4b) mediada por el factor I en presencia de la proteína cofactor de membrana (MCP, CD46), la proteína de unión a C4b, CR1 o una glucoproteína plasmática, el factor H. Estos procesos de control negativo son esenciales para la protección del tejido propio. [5]
- La properdina (factor P) es el único regulador positivo conocido de la activación del complemento que estabiliza la convertasa C3 alternativa (C3bBb). Las personas con deficiencia de properdina son sensibles a las infecciones piógenas. La properdina también promueve la asociación de C3b con el factor B y, por lo tanto, inhibe la escisión de C3b mediada por el factor H por el factor I. [6]
Sin embargo, este mecanismo de retroalimentación positiva puede regularse mediante la unión de la proteína de control, la glicoproteína no proteolítica β1H (factor H), a C3b, lo que impide la asociación del factor B y facilita la desintegración-disociación de Bb en el complejo C3bBb, además de mejorar la inactivación proteolítica de C3b por el inactivador de C3b (C3bINA – endopeptidasa).
El ácido siálico asociado a la membrana promueve la unión de alta afinidad de β1H a C3b sin influir en la afinidad de B por C3b.
El factor acelerador de la descomposición (DAF) es otro regulador negativo de la convertasa C3. Es una proteína de membrana y regula también la convertasa C5 de la vía clásica y alternativa. El DAF protege a las células huésped del daño causado por el complemento autólogo. El DAF actúa sobre C2b y Bb y los disocia rápidamente de C4b y C3b, impidiendo así el ensamblaje de la convertasa C3. [7]
La proteína de unión a C4 (C4BP) interfiere en el ensamblaje de la convertasa C3 unida a la membrana de la vía clásica. C4BP es un cofactor de la enzima C3bINA. La proteína de unión a C4b inhibe la función hemolítica de la C4b unida a la célula. La proteína de unión a C4b y el inactivador de C3b controlan la convertasa C3 de la vía clásica de una manera similar a la descrita para β1H y el inactivador de C3b en la vía alternativa. [8]
C3b tiene un sitio de unión diferente para C3bINA, β1H, factor B y properdina. La unión de β1H a C3b aumenta la unión de C3bINA, mientras que la unión del factor B evita la unión de C3bINA y es competitiva con la unión de β1H. [9]
La regulación de la fase de amplificación de la vía alternativa se ejerce mediante múltiples mecanismos:
- Desintegración intrínseca de la convertasa C3
- Estabilización de la convertasa C3 por properdina
- Desmontaje de esta enzima por la glicoproteína sérica β1H
- Inactivación de C3b
- Protección de la convertasa C3 de la activación de estas proteínas de control proporcionada por las propiedades de superficie de ciertas células y otros activadores de la vía alternativa.
Ubicación en el cromosoma
Los genes que codifican C2, C4 y el factor B están ubicados en el cromosoma 6 entre el locus B de los productos de clase I y el locus D de los productos de clase II en el MHC.
Referencias
- ^ ab Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S (2010). Inmunología celular y molecular (6ª ed.). Elsevier. ISBN 978-1-4160-3123-9.
- ^ Smith C, Vogel CW, Müller-Eberhard H (1984). "Productos de clase III del MHC: un estudio con microscopio electrónico de las convertasas C3 del complemento humano". J Exp Med . 159 (1): R324–329. doi :10.1084/jem.159.1.324. PMC 2187187 . PMID 6559206.
- ^ Pangburn, MK; Schreiber, RD; Müller-Eberhard, HJ (1 de octubre de 1983). "Deposición de C3b durante la activación de la vía alternativa del complemento y el efecto de la deposición en la superficie activadora". The Journal of Immunology . 131 (4): 1930–1935. doi :10.4049/jimmunol.131.4.1930. PMID 6225800.
- ^ Kozlov, L. V; Shibanova, E. D; Zinchenko, A. A (1987). "Formación de la C3 convertasa clásica durante la vía alternativa de activación del complemento humano". Biokhimiia (Moscú, Rusia) . 52 (4): 660–6. PMID 3647798.
- ^ Hourcade D, Holers VM, Atkinson JP (1989). El grupo de genes de los reguladores de la activación del complemento (RCA) . Avances en inmunología. Vol. 45. págs. R381–416. doi :10.1016/s0065-2776(08)60697-5. ISBN 9780120224456. Número de identificación personal 2665442.
- ^ Hourcade D (2006). "El papel de la properdina en el ensamblaje de las convertasas C3 de la vía alternativa del complemento". J Biol Chem . 281 (4): R2128–2132. doi : 10.1074/jbc.m508928200 . PMID 16301317.
- ^ Fujita T; et al. (1987). "El mecanismo de acción del factor acelerador de la desintegración (DAF)". J Exp Med . 166 (5): R1221–1228. doi :10.1084/jem.166.5.1221. PMC 2189641 . PMID 2445886.
- ^ Gigli I, Fujita T, Nussenzweig V (1979). "Modulación de la convertasa C3 de la vía clásica por la proteína de unión a C4 de las proteínas plasmáticas y el inactivador C3b". Proc Natl Acad Sci USA . 76 (12): R6596–6600. Bibcode :1979PNAS...76.6596G. doi : 10.1073/pnas.76.12.6596 . PMC 411913 . PMID 293746.
- ^ Pangburn M, Müller-Eberhard H (1978). "Complement C3 Convertase: Cell surface resting of β1H control and generation of restriction on neuroaminidase-treated cells" (Convertasa del complemento C3: restricción de la superficie celular del control de β1H y generación de restricción en células tratadas con neuroaminidasa). Proc Natl Acad Sci USA . 75 (5): R2416–2420. Bibcode :1978PNAS...75.2416P. doi : 10.1073/pnas.75.5.2416 . PMC 392564. PMID 276881 .
Enlaces externos
- C3+convertasa en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
