Células epiteliales tímicas medulares
Una figura que representa el proceso de selección positiva y negativa de células T/timocitos en el timo. mTEC se muestra en naranja.

Las células epiteliales tímicas medulares ( mTEC ) representan una población única de células del estroma del timo que desempeña un papel esencial en el establecimiento de la tolerancia central . Por lo tanto, las mTEC se encuentran entre las células relevantes para el desarrollo del sistema inmunológico funcional de los mamíferos .

Los precursores de células T se forman en la médula ósea y migran a través del torrente sanguíneo hasta el timo para su posterior desarrollo. Durante su maduración en el timo, experimentan un proceso llamado recombinación V(D)J que conduce al desarrollo de receptores de células T (TCR). El mecanismo de este proceso estocástico permite, por un lado, la generación de un vasto repertorio de TCR, pero por otro lado también provoca el origen de las llamadas "células T autorreactivas", que reconocen antígenos propios a través de sus TCR. Las células T autorreactivas deben eliminarse del cuerpo o introducirse en el linaje de células T reguladoras (TReg) para prevenir manifestaciones de autoinmunidad . Las mTEC poseen la capacidad de lidiar con estos clones autorreactivos a través de la mediación de los procesos de tolerancia central, es decir, la deleción clonal o la selección de células T reguladoras, respectivamente.

NB: Todas las referencias citadas a continuación utilizaron el ratón como organismo modelo .

Generación y presentación de autoantígenos

En 1989, dos grupos científicos propusieron la hipótesis de que el timo expresa genes que se encuentran en la periferia, expresados ​​estrictamente por tejidos específicos ( p. ej.: insulina producida por las células β del páncreas ) para posteriormente presentar estos llamados "antígenos restringidos a tejidos" (TRA) desde casi todas las partes del cuerpo a las células T en desarrollo con el fin de probar qué TCR reconocen los tejidos propios y pueden ser, por tanto, perjudiciales para el organismo. [1] Se descubrió, después de más de una década, que este fenómeno es gestionado específicamente por mTEC en el timo y se denominó expresión génica promiscua (PGE). [2]

Regulador autoinmune

Aire es una proteína llamada regulador autoinmune (Aire) que también se expresa específicamente en mTEC. [ 3] y su expresión depende completamente de la vía de señalización NF-kappa B. [4] Aire reconoce genes diana de TRA a través de marcas de metilación específicas [5] [6] y requiere alrededor de 50 moléculas asociadas para la activación de su expresión. [7] Además, la activación dependiente de Aire de la expresión de genes TRA está acompañada por la formación de roturas de doble cadena de ADN. [8] lo que probablemente da como resultado una vida útil muy corta de mTEC entre 2 y 3 días [9]

Las mutaciones del gen Aire en humanos causan un trastorno autoinmune raro llamado Distrofia Ectodérmica Candidiasis Poliendocrinológica Autoinmune (APECED)., [10] [11] que generalmente se manifiesta en combinación con otras enfermedades autoinmunes, por ejemplo: diabetes mellitus tipo 1. La disfunción del gen Aire murino da como resultado un escenario comparable y, por lo tanto, el ratón se utiliza como organismo modelo para la investigación de APECED.

Los mTEC en cifras

Las mTEC como población son capaces de expresar más de 19.000 genes (aproximadamente el 80% del genoma del ratón), de los cuales aproximadamente 4.000 pertenecen a TRA dependientes de Aire. Es importante destacar que una sola mTEC expresa alrededor de 150 TRA dependientes de Aire y aproximadamente 600 TRA independientes de Aire, [12] lo que indica que existen otros reguladores de PGE aún desconocidos. De hecho, se ha sugerido que otra proteína llamada Fezf2 es el segundo regulador de PGE. [13]

Se ha demostrado que cada mTEC expresa de forma estocástica entre el 1 y el 3 % del conjunto de TRA. [14] Sin embargo, estudios más recientes descubrieron patrones de coexpresión estables entre genes TRA que se localizan en estrecha proximidad, lo que sugiere "orden en este proceso estocástico". [15] [16]

Protección de los tejidos contra las células T autorreactivas

Los precursores de células T se extravasan del torrente sanguíneo en la unión corticomedular y migran primero a la corteza tímica, donde experimentan la construcción de TCR y posteriormente un proceso llamado selección positiva de células T que es mediado por células relacionadas con mTEC: células epiteliales tímicas corticales (cTEC). Este proceso verifica si los TCR recién generados son funcionales. [17] Alrededor del 90% de las células T muestran TCR mal reordenados, no pueden alcanzar la selección positiva y mueren por negligencia en la corteza. [18] El resto comienza a expresar CCR7, que es un receptor para la quimiocina CCL21 generada por mTEC, y migra después del gradiente de concentración a la médula tímica para encontrarse con mTEC. [19]

Dos modos de tolerancia central

Las mTEC no son sólo mediadoras de PGE2 y "fábricas de TRA". También expresan altos niveles de MHC II y moléculas coestimulantes CD80/CD86 y se encuentran entre las células presentadoras de antígenos (APC) eficientes. [2] Además, utilizan la macroautofagia para cargar antígenos propios en las moléculas MHCII. [20] Por lo tanto, las mTEC son capaces de presentar TRA autogenerados en sus moléculas MHC para seleccionar posibles células T autorreactivas. Se ha publicado que las mTEC median la deleción clonal ( tolerancia recesiva ), a través de la presentación de TRA, lo que conduce a la apoptosis de las células T autorreactivas, [21] [22] [23] así como también son competentes para sesgar las células T autorreactivas en TRegs, también a través de la presentación de TRA, que luego migran a la periferia para proteger los tejidos contra las células T autorreactivas que ocasionalmente evitan los procesos de selección en el timo ( tolerancia dominante ). [24] [25]

¿Cómo diferencian los mTEC entre estos dos modos de tolerancia? Se ha demostrado que los TReg potenciales interactúan con los TRA presentados con menor afinidad que aquellos que se eliminan clonalmente. [17] Además, también se ha revelado que los TRA específicos desvían las células T autorreactivas hacia los TReg con mucha mayor eficiencia que en el caso de la eliminación clonal. [26]

Transferencia de antígenos en el timo

Las mTEC forman una población rara que se compone de aproximadamente 100.000 células por timo de ratones de 2 semanas de edad. [27] Por lo tanto, existe una baja probabilidad de encuentro entre células T autorreactivas y mTEC. La transferencia unidireccional de antígenos de las mTEC a las células dendríticas tímicas (DC), que por sí mismas no pueden expresar TRA, extiende la red de presentación de TRA, permite el procesamiento de TRA por diferentes microambientes y aumenta la probabilidad de encuentro entre células T autorreactivas y su autoantígeno apropiado. [28] [29] [30] Además, las DC inducen de manera competente tanto la tolerancia recesiva como la dominante, así como las mTEC. [29]

Por el contrario, otro estudio fundamental revela que los mTEC por sí solos son suficientes para establecer tolerancia tanto recesiva como dominante sin la ayuda de APC adicionales. [31]

Desarrollo

Subconjuntos

La población de mTEC no es homogénea y básicamente podría subdividirse en una población más numerosa de mTEC que expresan una cantidad baja de MHCII y CD80/CD86, es decir, mTEC Lo y una población más pequeña de mTEC Hi que expresan mayores cantidades de estas moléculas. [32] El regulador de PGE Aire se expresa solo en una parte de los mTEC Hi . [9] Sin embargo, esta afirmación no significa que los mTEC Lo no contribuyan a la PGE, los mTEC Hi , especialmente los que expresan Aire, son mucho más eficientes en este proceso. [32]

Hay evidencia de que las mTEC Lo sirven como precursoras de las mTEC Hi en el timo embrionario [33] [34] Sin embargo, la situación cambia después del nacimiento, donde solo una parte del grupo de mTEC Lo representa un reservorio de mTEC Hi inmaduros [33] y otra parte está constituida por mTEC maduros que están especializados para la expresión de la quimiocina CCL21, [35] discutida anteriormente. Otro subconjunto del grupo de mTEC Lo está formado por células diferenciadas terminalmente llamadas mTEC Post-Aire que ya regulan negativamente la expresión de Aire, MHCII y CD80/CD86. [36]

Las mTEC pueden convertirse en células miméticas tímicas , que combinan la identidad de las mTEC con factores de transcripción específicos del linaje. Estas células presentan el fenotipo de células periféricas diferenciadas y producen sus TRA correspondientes. El ejemplo más famoso son los corpúsculos de Hassall . [37]

Células progenitoras

Las TEC (mTEC y cTEC) se originan en la tercera bolsa faríngea , que es un producto del endodermo . [38] Su origen común apunta al hecho de que tanto las mTEC como las cTEC surgen de un progenitor bipotente . Esta noción fue confirmada por varios estudios del timo embrionario. [39] [40] y se desarrolló aún más al encontrar que estos progenitores bipotentes expresan marcadores cTEC. [41] [42] Sin embargo, otras fuentes documentan la existencia de progenitores unipotentes mTEC que expresan claudina 3 y 4 (Cld3/4). [43] [44] Estos dos hallazgos opuestos se interactuaron mediante la observación de progenitores mTEC unipotentes en el timo postnatal que previamente expresaban marcadores cTEC y expresaban simultáneamente Cld3/4. [45] Por otro lado, varios otros estudios describen la aparición de progenitores bipotentes en el timo postnatal. [46] [47] [48] [49] Por lo tanto, el timo embrionario y postnatal podrían albergar progenitores TEC bipotentes o mTEC unipotentes.

De manera similar a la expresión de Aire, el desarrollo de mTEC depende en gran medida de la vía de señalización NF-kappa B. [50]

Referencias

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