Borrador:NAA60

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La Nα-acetiltransferasa 60 (NAA60), también conocida como NatF, es un miembro de la familia de proteínas de la acetiltransferasa N-terminal (NAT) ^[1] . Las NAT se unen a la acetil-coenzima A (Ac-CoA), así como al extremo N de la proteína, y transfieren enzimáticamente el grupo acetilo de Ac-CoA al grupo amino libre de la cadena principal (NH ₃ ⁺ ) en el primer residuo de la proteína ^[2] . Las NAT son enzimas mono o multisubunitarias que constan de una subunidad catalítica y hasta dos subunidades auxiliares, sin embargo, hasta ahora solo se ha identificado una subunidad catalítica de NAA60 ^[3] .

La estructura cristalina de NAA60 fue resuelta en 2016 por Støve et al ., sin embargo, sin la región C-terminal debido a dificultades para purificar la proteína completa ^[4] . La estructura reveló un pliegue general que es similar a la subunidad catalítica de los NAT asociados a ribosomas, y los dos residuos Y164 e Y165 del bucle β6-β7 importante para el anclaje de péptidos se conserva en NAA60 como en múltiples NAT. La mayoría de las similitudes en el sitio activo de NAA60 se encontraron con NAA50. Los dos NAT comparten varios residuos que forman un núcleo hidrofóbico que reconoce el Nt-Met de sus sustratos. Sin embargo, esta cavidad es más grande y está más expuesta al solvente en NAA60 para acomodar residuos más grandes y más polares en la posición 2 y 3 de sus sustratos ^[4] .

A través del análisis bioquímico, se ha descubierto que el extremo C-terminal es importante para la unión a las membranas intracelulares, pero no para su función bioquímica ^{[5] [4]} . Se han identificado dos α-hélices anfipáticas cerca del extremo C (residuos 190-202 y 211-224) como mediadores de la interacción de la membrana ^[6] .

NAA60 se localiza en el aparato de Golgi , lo que lo convierte en el único NAT unido a orgánulo descrito hasta la fecha ^[5] . NAA10 a NAA50 exhiben una localización citoplasmática o nuclear ^[1] . Aksnes et al . muestran que tanto el NAA60 endógeno como el sobreexpresado se colocalizan con el marcador cis-Golgi GM130, además de identificarlo en vesículas que se colocalizan con marcadores de peroxisomas, endosomas , lisosomas y vesículas secretoras ^[5] .

NAA60 ha mostrado preferencia de unión a las membranas que contienen el lípido fosfatidilinositol 4-fosfato, lo que posiblemente explique su residencia en las membranas del Golgi que son ricas en estos lípidos ^[6] . Todas las partes de la proteína, incluido el dominio GNAT, miran hacia el citosol, lo que limita la actividad catalítica de NAA60 al lado citosólico de las membranas ^{[5] [6]} .

NAA60, junto con NatC y NatE, es capaz de acetilar metionina comenzando con los N-terminales seguidos de aminoácidos de tipo hidrofóbico o anfifático (ML-, MI-, MF-, MY- y MK-) ^{[7] [8]} . NAA60 muestra una mayor especificidad del sustrato hacia las proteínas de membrana con sus N-terminales orientados hacia el citosol ^[5] . A partir de un análisis N-terminómico de células con knock-down (KD) de NAA60, se encontraron 23 sustratos de NAA60, de los cuales 21 eran proteínas de membrana ubicadas en el RE, la membrana plasmática, el Golgi, las mitocondrias o las membranas vesiculares ^[5] .

Recientemente, se descubrió que NAA60 es importante en la homeostasis del fosfato cerebral y se identificó como causante de la enfermedad genética calcificación cerebral familiar primaria (PFBC) ^[9] . PFBC es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por calcificación bilateral distribuida en los ganglios basales, el tálamo y el cerebelo ^{[10] [11] [12]} . Los síntomas se pueden agrupar generalmente como trastornos del movimiento, deterioro cognitivo y trastornos psiquiátricos ^{[12] [13]} . En el estudio de Chelban y Aksnes et al . . 10 individuos con PFBC de 7 familias diferentes se presentaron con variantes bialélicas de NAA60 ^[9] . En células NAA60 KD, se ha observado previamente la fragmentación de Golgi que conduce a la hipótesis de que NAA60 es esencial para la acetilación N-terminal de proteínas de membrana críticas para la función normal de Golgi ^[5] . Chelban y Aksnes et al. muestran hallazgos que indican una disminución en los niveles de superficie de SLC20A2 (otra proteína conocida relacionada con PFBC) cuando falta NAA60, pero no existe una explicación clara del mecanismo molecular detrás de PFBC en este momento ^[9] .