Base de datos del genoma de la rata

La base de datos del genoma de la rata ( RGD ) es una base de datos de genómica , genética, fisiología y datos funcionales de la rata, así como datos para la genómica comparativa entre la rata, el ser humano y el ratón. ^{[1] [2]} RGD es responsable de adjuntar información biológica al genoma de la rata a través de vocabulario estructurado u ontología , anotaciones asignadas a genes y loci de rasgos cuantitativos (QTL), y de consolidar datos de cepas de rata y ponerlos a disposición de la comunidad de investigación. También están desarrollando un conjunto de herramientas para extraer y analizar datos genómicos, fisiológicos y funcionales de la rata, y datos comparativos de la rata, el ratón, el ser humano y otras cinco especies.

RGD comenzó como un esfuerzo colaborativo entre instituciones de investigación involucradas en la investigación genética y genómica de ratas. Su objetivo, como se indica en la Solicitud de subvención de los Institutos Nacionales de Salud : HL-99-013, es el establecimiento de una base de datos del genoma de ratas para recopilar, consolidar e integrar datos generados a partir de los esfuerzos de investigación genética y genómica en curso sobre ratas y poner estos datos a disposición de la comunidad científica. Un objetivo secundario, pero fundamental, es proporcionar la conservación de las posiciones mapeadas para loci de rasgos cuantitativos, mutaciones conocidas y otros datos fenotípicos.

La rata sigue siendo ampliamente utilizada por los investigadores como organismo modelo para investigar la farmacología, la toxicología, la fisiología general y la biología y la fisiopatología de las enfermedades. ^[3] En los últimos años, ha habido un rápido aumento de los datos genéticos y genómicos de la rata. Además de esto, la base de datos del genoma de la rata se ha convertido en un punto central de información sobre la rata para la investigación y ahora presenta información no solo sobre genética y genómica, sino también sobre fisiología y biología molecular. Hay herramientas y páginas de datos disponibles para todos estos campos que son seleccionadas por el personal de RGD. ^[4]

Los datos de RGD consisten en anotaciones manuales de investigadores de RGD, así como anotaciones importadas de una variedad de fuentes diferentes. RGD también exporta sus propias anotaciones para compartirlas con otros.

La página de datos de RGD ^[5] enumera ocho tipos de datos almacenados en la base de datos: Genes , QTL , Marcadores , Mapas, Cepas , Ontologías , Secuencias y Referencias . De estos, seis se utilizan activamente y se actualizan regularmente. El tipo de datos de Mapas de RGD se refiere a mapas genéticos y de híbridos de radiación heredados. Estos datos han sido reemplazados en gran medida por la secuencia completa del genoma de la rata. El tipo de datos de Secuencias no es una lista completa de secuencias genómicas, de transcripción o de proteínas, sino que contiene principalmente secuencias de cebadores de PCR que definen marcadores de polimorfismo de longitud de secuencia simple (SSLP) y de etiqueta de secuencia expresada (EST). Dichas secuencias son útiles principalmente para los investigadores que aún utilizan estos marcadores para genotipar a sus animales y para distinguir entre marcadores del mismo nombre. Los seis tipos de datos principales en RGD son los siguientes:

• Genes : Los registros genéticos iniciales se importan y actualizan semanalmente desde la base de datos de genes del Centro Nacional de Información Biotecnológica ( NCBI ). Los datos importados durante este proceso incluyen el ID del gen, los identificadores de secuencia de nucleótidos y proteínas de Genbank /RefSeq, los identificadores de grupo de HomoloGene y los identificadores de genes, transcripciones y proteínas de Ensembl . Los datos adicionales relacionados con las proteínas se importan desde la base de datos UniProtKB . Los curadores de RGD revisan la literatura y curan manualmente la ontología genética ( GO ), las enfermedades, los fenotipos y las vías para los genes de rata, las enfermedades y las vías para los genes de ratón, y las enfermedades, los fenotipos y las vías para los genes humanos. ^{[6] [7]} Además, el sitio importa anotaciones GO para genes de ratón y humanos del Consorcio GO, anotaciones electrónicas de rata de UniProt y anotaciones de fenotipo de ratón de la Base de datos del genoma del ratón/Informática del genoma del ratón ( MGD / MGI ).
• QTL : el personal de RGD selecciona manualmente los datos de QTL de ratas y humanos a partir de la literatura donde existen dichas publicaciones o de registros enviados directamente por los investigadores. Los registros de QTL de ratones, incluidas las asignaciones de ontología de fenotipo de mamífero (MP), se importan directamente desde MGI. Para los QTL de ratas y humanos, la selección incluye la asignación de anotaciones de ontología de MP, HP y enfermedades. Las posiciones de QTL se asignan automáticamente en función de las posiciones genómicas de los marcadores de pico y/o flanqueantes o polimorfismos de un solo nucleótido ( SNP ). Los registros de QTL se vinculan a información sobre cepas relacionadas, genes candidatos, marcadores asociados y QTL relacionados.
• Cepas : al igual que los registros de QTL, los registros de cepas RGD se seleccionan manualmente de la literatura o los envían los investigadores. Los registros de cepas incluyen información sobre el símbolo oficial de la cepa, el origen y la disponibilidad de la cepa, los fenotipos asociados, si la cepa es un modelo para una enfermedad humana y cualquier información disponible sobre reproducción, comportamiento, manejo, etc. Los registros de cepas se vinculan a información sobre genes, alelos y QTL relacionados, cepas asociadas (por ejemplo, cepas parentales o subcepas) y, cuando estén disponibles, variantes de nucleótidos dañinos específicos de la cepa. Para cepas congénicas y mutantes, se asignan posiciones genómicas para la región introgresada ( cepas congénicas ) o la ubicación de la secuencia mutada (cepas mutantes).
• Marcadores : Debido a que los marcadores genéticos como los SSLP y los EST se han utilizado y continúan utilizándose para los QTL y las cepas, RGD almacena datos de marcadores para ratas, humanos y ratones. Los datos de marcadores incluyen las secuencias de los cebadores de PCR directa e inversa asociados, las posiciones genómicas y los enlaces a la base de datos Probe del NCBI . Los registros de marcadores se vinculan a los registros de QTL, cepas y genes asociados.
• Líneas celulares:   RGD almacena registros de líneas celulares basados ​​en importaciones de Cellosaurus . Aunque la mayor cantidad de estas son líneas celulares humanas y de ratón, también hay registros disponibles de rata, bonobo, perro, ardilla, cerdo, mono verde y rata topo desnuda.
• Ontologías : Para que los datos de RGD sean legibles para humanos y estén disponibles para el análisis y la recuperación computacionales, RGD se basa en el uso de múltiples ontologías. A julio de 2021, RGD utilizó 19 ontologías diferentes para expresar los diversos tipos de datos aplicables a los diversos tipos de datos de RGD. Las anotaciones de ontologías son asignadas manualmente por los curadores ^{[6] [7]} o se importan de fuentes externas mediante el uso de canalizaciones automatizadas. Seis de las ontologías en uso en RGD fueron creadas o co-creadas en RGD y siete están en desarrollo por miembros del personal o colaboradores de RGD, siendo estas ontologías para Pathway (PW), Rat Strains (RS), Vertebrate Traits (VT), Disease (RDO), Clinical Measurements (CMO), Measurement Methods (MMO) y Experimental Conditions (XCO). ^[8] Las ontologías que se importan de fuentes externas se actualizan semanalmente.
• Referencias : Las referencias de RGD son publicaciones y recursos científicos que se han utilizado para la curación de información en la base de datos y son fuentes de objetos de datos como QTL y cepas. Para las referencias a las que se accede a través de PubMed de NCBI, los datos importados incluyen el título, los autores, la cita y el ID de PubMed, y se genera un ID de RGD. En algunos casos, las referencias se generan como registros internos, como cargas masivas de canales automatizados o comunicaciones personales con fuentes de datos. Estas referencias adicionales brindan a los usuarios de RGD una identificación de la fuente de piezas particulares y tipos de datos para los que no hay registros de PubMed disponibles. Ambos tipos de registros de referencia proporcionan enlaces a todos los datos curados de ese artículo o fuente, incluidos genes, QTL, cepas, enfermedades y otras anotaciones de ontología. Los recursos curados para obtener información se pueden recuperar de la base de datos utilizando la página de búsqueda de referencias o enlaces en una página de objetos. También están disponibles referencias no curadas, que se sabe que contienen datos relevantes pero que aún no se han revisado manualmente. Estos se encuentran como enlaces de PubMed enumerados en la sección 'Referencias - sin curar' de un informe de objeto (por ejemplo, un informe genético).

Las herramientas Genome de RGD ^[9] incluyen tanto herramientas de software desarrolladas en RGD como herramientas de fuentes de terceros.

RGD desarrolla herramientas basadas en la web diseñadas para utilizar los datos almacenados en la base de datos de RGD para realizar análisis en ratas y en otras especies. Entre ellas se incluyen:

• OntoMate: OntoMate es un motor de búsqueda de literatura basado en conceptos e impulsado por ontologías que ha sido desarrollado por RGD como una alternativa al motor de búsqueda básico PubMed en el flujo de trabajo de curación de genes. La conversión de datos de texto libre en la literatura científica a un formato de búsqueda estructurado es una de las principales tareas de todas las bases de datos de organismos modelo. OntoMate etiqueta los resúmenes con nombres de genes, mutaciones genéticas, nombres de organismos, enfermedades y otros términos de las ontologías/vocabularios utilizados en RGD. Todos los términos/entidades etiquetados en un resumen se enumeran con el resumen en los resultados de la búsqueda. OntoMate también proporciona filtros activados por el usuario para especies, fecha y otros parámetros relevantes para la búsqueda de literatura, lo que ha agilizado el proceso en comparación con el uso de PubMed. Además de su utilidad para los procesos de curación interna de RGD, la herramienta está disponible para todos los usuarios de RGD.
• Gene Annotator : La herramienta Gene Annotator o GA toma como entrada una lista de símbolos genéticos, identificadores de RGD, números de acceso de GenBank, identificadores de Ensembl o una región cromosómica y recupera ortólogos genéticos, identificadores de bases de datos externas y anotaciones de ontología para los genes correspondientes en RGD. Los datos se pueden descargar en una hoja de cálculo de Excel o analizar en la herramienta. La función Distribución de anotaciones muestra una lista de términos en cada una de las siete categorías con el porcentaje de genes de la lista de entrada con anotaciones para cada término. La función Mapa de calor de comparación permite realizar comparaciones de anotaciones para genes en la lista de entrada en dos ontologías o en dos ramas de la misma ontología.
• Visualizador de variantes : el Visualizador de variantes (VV) es una herramienta de visualización y análisis de polimorfismos de secuencia específicos de cepas de ratas. VV toma como entrada una lista de símbolos genéticos o una región genómica definida por el cromosoma, las posiciones de inicio y de fin o por dos símbolos genéticos o marcadores. El usuario también debe seleccionar las cepas de su interés de una lista de cepas para las que existen secuencias genómicas completas y puede establecer parámetros para las variantes en el conjunto de resultados. El resultado es una visualización de variantes tipo mapa de calor. Se puede ver información adicional sobre variantes individuales en una visualización del panel de detalles.
• Herramienta de enriquecimiento de ontologías múltiples (MOET): MOET es una herramienta de análisis de ontologías basada en la web que se utiliza para identificar términos de cualquiera o todas las ontologías utilizadas por RGD para la curación de genes (enfermedad, vía, fenotipo, GO, ChEBI) que están sobrerrepresentados en las anotaciones de esos genes o de ortólogos en otras especies. Produce un gráfico descargable y una lista de términos estadísticamente sobrerrepresentados en la lista de genes del usuario utilizando una distribución hipergeométrica. MOET también muestra la corrección de Bonferroni y la razón de probabilidades correspondientes en la página de resultados.
• Buscador de ubicación de ortólogos genéticos (GOLF): GOLF se utiliza para comparar genes o posiciones dentro de regiones de interés en especies o conjuntos de RGD. Los resultados se muestran con los genes o posiciones correspondientes en ambas especies o en ambos conjuntos en una vista tabular en paralelo. Las entradas y salidas de GOLF se pueden exportar a otras herramientas de RGD para su análisis o descargarse mediante los enlaces de la página de resultados de GOLF.
• InterViewer: InterViewer es un visor interactivo proteína-proteína que muestra la información adecuada sobre los tipos de interacciones y enlaces a genes asociados pertenecientes a la entrada del usuario.
• PhenoMiner: PhenoMiner combina datos fenotípicos de diferentes cepas de ratas, por lo que los investigadores pueden usar filtros para encontrar los datos fenotípicos cuantitativos que están buscando.
• OLGA - Generador y analizador de listas de objetos : OLGA es un motor de búsqueda diseñado para permitir a los usuarios ejecutar múltiples consultas, generar una lista de objetos a partir de cada consulta y combinar de forma flexible los resultados utilizando especificaciones booleanas. OLGA toma como entrada una lista de símbolos de objetos o parámetros de búsqueda basados ​​en anotaciones de ontología o posición. La lista final de genes, QTL o cepas se puede descargar o enviar a la herramienta GA, al visualizador de variantes, al visor de genomas u otras herramientas de RGD.
• Visualizador de genomas : la herramienta Visualizador de genomas (GViewer) ofrece a los usuarios vistas completas del genoma de genes, QTL y cepas mapeadas anotadas en una función, proceso biológico, componente celular, fenotipo, enfermedad, vía o interacción química. GViewer permite realizar búsquedas booleanas en múltiples ontologías. El resultado se muestra en comparación con un cariotipo del genoma de la rata.
• Diseñador de sondas Overgo : las sondas Overgo son pares de oligonucleótidos de 22 mer parcialmente superpuestos derivados de una secuencia genómica enmascarada por repetición y que se utilizan como sondas de alta actividad específica para el mapeo del genoma. La herramienta Overgo Probe Designer toma como entrada una secuencia de nucleótidos y genera una lista de secuencias de sondas optimizadas que contienen la superposición de 8 nucleótidos requerida en sus extremos 3'.
• ACP Haplotyper : ACP Haplotyper crea un haplotipo visual que se puede utilizar para identificar regiones cromosómicas conservadas y no conservadas entre cualquiera de las 48 cepas de ratas caracterizadas como parte del proyecto ACP. Para el cromosoma seleccionado y entre las cepas seleccionadas, la herramienta compara los datos de tamaño de alelo para los marcadores microsatélites en el mapa genético o RH seleccionado. ^[10]

RGD ofrece varias herramientas de software de terceros que se han adaptado para su uso en el sitio web utilizando datos almacenados en la base de datos de RGD. Entre ellas se incluyen:

• JBrowse: JBrowse es una herramienta de análisis de datos gratuita, interactiva y específica para bases de datos. El software fue creado y actualmente es mantenido por el proyecto Generic Model Organism Database. A través de JBrowse se puede acceder a los tipos de datos genéticos y fenotípicos, incluidos los conjuntos de datos fundamentales y los datos de interacción gen-química, y a su relación con la secuencia genómica.
• RatMine : RatMine es una versión centrada en las ratas del software InterMine ^[11] . Permite a los usuarios extraer y analizar datos sobre ratas de diversas bases de datos, incluidas RGD, NCBI, UniProtKB y Ensembl, en una única ubicación utilizando un formato coherente. La plataforma InterMine se ha adaptado para múltiples especies en otras bases de datos y está diseñada para ser interoperable entre instancias, de modo que los usuarios puedan realizar consultas sobre distintas especies desde la interfaz de RatMine. ^[12]

El portal de Fenotipos y Modelos de RGD ^[13] se centra en cepas, fenotipos y la rata como organismo modelo para la fisiología y la enfermedad.

• Modelos genéticos : es el lugar donde se enumeran todas las ratas modificadas genómicamente (cepas mutantes y cepas transgénicas) en un formato de tabla para un acceso rápido por genes afectados, cepas de fondo y otra información disponible. Esta sección también contiene cepas GERRC donde se crearon ratas modificadas genómicamente a través del Centro de recursos de ratas de edición genética.
• Modelos de autismo : las ratas de laboratorio son el animal de elección en neurobiología. La Facultad de Medicina de Wisconsin ha estado trabajando con la Iniciativa de Investigación sobre el Autismo de la Fundación Simons (SFARI, por sus siglas en inglés) para generar y distribuir modelos de autismo diseñados en ratas.
• PhenoMiner (modelos cuantitativos) : PhenoMiner ^[14] es una base de datos y una aplicación web para buscar y analizar datos cuantitativos de fenotipos de ratas. Los datos se anotan en ontologías para la cepa de rata, la medición clínica, el método de medición y la condición experimental. Los experimentos se clasifican según el rasgo o la enfermedad evaluados por la medición. El uso de vocabularios y formatos de datos estandarizados permite la comparación de valores entre experimentos para la misma medición. La página de resultados de PhenoMiner incluye un gráfico de los valores de medición y una tabla descargable de los valores con sus metadatos adjuntos. Se proporciona un enlace para brindarles a los usuarios la oportunidad de enviar sus propios datos a la base de datos.
• Rangos esperados (modelos cuantitativos) : los rangos esperados son una base de datos de metanálisis estadístico en la que se utilizan valores fenotípicos cuantitativos de PhenoMiner para calcular el “rango esperado” de un fenotipo medido para un grupo de cepas en diferentes estudios. Estos rangos esperados se pueden estratificar por sexo, edad y condiciones experimentales si hay suficientes puntos de datos.
• Fenotipos : La sección Fenotipos contiene una gran cantidad de datos del proyecto PhysGen Program for Genomic Applications, un proyecto financiado por el NHLBI para "desarrollar cepas de ratas consómicas y knockout, caracterizar fenotípicamente estas cepas y proporcionar estos recursos a la comunidad científica". ^[15] Las categorías de datos incluyen mediciones de la función cardiovascular, renal y respiratoria, la química sanguínea, la morfología corporal y el comportamiento. También se proporcionan enlaces a protocolos para la fenotipificación de ratas y a datos similares de fenotipificación de alto rendimiento en el Proyecto Nacional de Biorecursos para la Rata en Japón (NBRP-Rat).
• Modelos fenotípicos y recursos genómicos para otras especies : además de los datos sobre ratas, ratones y seres humanos, el RGD proporciona acceso integrado a información genómica y, en algunos casos, fenotípica de otras especies de mamíferos. Estas otras especies, que se enumeran a continuación, son modelos de investigación importantes para enfermedades, fisiología y fenotipos.

Los portales de enfermedades consolidan los datos de RGD para una categoría de enfermedad específica y los presentan en un único grupo de páginas. Se enumeran los genes, QTL y cepas anotados para cualquier enfermedad de la categoría, con vistas de todo el genoma de sus ubicaciones en ratas, humanos y ratones (consulte el Visor del genoma en las herramientas genómicas desarrolladas en RGD ). Las secciones adicionales del portal muestran datos de fenotipos, procesos biológicos y vías relacionadas con la categoría de enfermedad. También se proporcionan páginas para dar a los usuarios acceso a información sobre cepas de ratas utilizadas como modelos para una o más enfermedades de la categoría, herramientas que podrían usarse para analizar los datos y recursos adicionales relacionados con la categoría de enfermedad. Además, el acceso a la herramienta de enriquecimiento de múltiples ontologías (MOET) de RGD está disponible en la parte inferior de los portales de enfermedades individuales.

A partir de mayo de 2021, RGD cuenta con quince portales de enfermedades: ^{[16] [17]}

• Envejecimiento y enfermedades relacionadas con la edad
• Cáncer
• Enfermedad cardiovascular
• COVID-19
• Enfermedad del desarrollo
• Diabetes
• Enfermedad hematológica
• Enfermedades inmunológicas e inflamatorias
• Enfermedad infecciosa
• Enfermedad del hígado
• Enfermedad neurológica
• Obesidad y síndrome metabólico
• Enfermedad renal
• Enfermedad respiratoria
• Enfermedad de los órganos sensoriales

Los portales de enfermedades consolidan los datos de RGD para una categoría de enfermedad específica y los presentan en un único grupo de páginas. Se enumeran los genes, QTL y cepas anotadas para cualquier enfermedad de la categoría, con vistas de todo el genoma de sus ubicaciones en ratas, humanos y ratones (consulte "Visualizador del genoma" en Herramientas genómicas desarrolladas en RGD ). Las secciones adicionales del portal muestran datos de fenotipos, procesos biológicos y vías relacionadas con la categoría de enfermedad. También se proporcionan páginas para dar a los usuarios acceso a información sobre cepas de ratas utilizadas como modelos para una o más enfermedades de la categoría, herramientas que podrían usarse para analizar los datos y recursos adicionales relacionados con la categoría de enfermedad.

Los recursos Pathway de RGD ^{[18] [19]} incluyen una Ontología Pathway ^[20] de términos de vías (desarrollada y mantenida en RGD, que abarca no solo vías metabólicas sino también vías de enfermedades, fármacos, regulación y señalización), así como diagramas interactivos de los componentes e interacciones de vías seleccionadas. En las páginas de diagramas se incluyen una descripción, listas de genes miembros de la vía y elementos adicionales, tablas de anotaciones de enfermedades, vías y fenotipos realizadas a genes miembros de la vía, referencias asociadas y un diagrama de ruta de ontología. Se presentan Pathway Suites y Suite Networks, es decir, agrupaciones de vías relacionadas que contribuyen a un proceso más amplio como la homeostasis de la glucosa o la regulación de la expresión génica, así como diagramas de vías fisiológicas que muestran redes de órganos, tejidos, células y vías moleculares a nivel de todo el animal o de sistemas.

Hasta hace poco, no era posible realizar manipulaciones genómicas directas y específicas en ratas. Sin embargo, con el auge de tecnologías como la nucleasa de dedo de zinc y las técnicas de mutagénesis basadas en CRISPR , esto ya no es así. ^[21] Entre los grupos que producen genes knockout de ratas y otros tipos de ratas modificadas genéticamente se encuentra el Centro de Genética Humana y Molecular del MCW. RGD ofrece enlaces a información sobre las cepas de ratas producidas en estos estudios a través de páginas sobre el proyecto PhysGen Knockout ^[22] y el Centro de recursos para ratas de edición genética del MCW (GERRC) , ^[23] a las que se accede desde los encabezados de las páginas de RGD. La financiación tanto para el proyecto PhysGenKO como para el GERRC provino del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI). El objetivo declarado de ambos proyectos es producir ratas con alteraciones en uno o más genes específicos relacionados con la misión del NHLBI. Los genes fueron nominados por investigadores de ratas. Las nominaciones fueron adjudicadas por un Consejo Asesor Externo. En el caso del proyecto PhysGenKO, muchas de las ratas producidas por el grupo fueron fenotipadas utilizando un protocolo de fenotipado estandarizado de alto rendimiento y los datos están disponibles en la herramienta PhenoMiner de RGD.

RGD se comunica con la comunidad de investigación de ratas de diversas maneras, incluyendo un foro de correo electrónico, una página de noticias, una página de Facebook, una cuenta de Twitter y asistencia regular y presentaciones en reuniones y conferencias científicas. ^[24] Las actividades educativas adicionales incluyen la producción de videos tutoriales, tanto que describen cómo usar las herramientas y los datos de RGD, como sobre temas más generales como ontologías biomédicas y nomenclatura biológica (es decir, genes, QTL y cepas). Estos videos se pueden ver en varios sitios de alojamiento de videos en línea, incluido YouTube .

El RGD está financiado por la subvención R01HL64541 del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre ( NHLBI ) en nombre de los Institutos Nacionales de Salud (NIH). La investigadora principal de la subvención es Anne E. Kwitek, quien fue designada para este puesto de liderazgo de Mary E. Shimoyama, en marzo de 2020. Melinda R Dwinell es coinvestigadora. ^[25]

El nuevo genoma de rata, mRatBN7.2, fue generado por el Proyecto del Árbol de la Vida de Darwin en el Instituto Wellcome Sanger y ha sido aceptado en el Consorcio de Referencia Genómica. mRatBN7.2 se derivó de una rata BN/NHsdMcwi macho que es un descendiente directo de la rata BN hembra previamente secuenciada. El nuevo genoma de referencia de la rata BN se creó utilizando una variedad de tecnologías que incluyen lecturas largas de PacBio , lecturas enlazadas 10X , mapas Bionano y Arima Hi-C. Su contigüidad es similar a los ensamblajes de referencia humanos o de ratón. Está disponible en GenBank del NCBI y en RefSeq, y se convertirá en el ensamblaje primario en RGD en un futuro cercano. ^[26]

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