Arginasa
| Arginasa | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Diagrama de cintas del trímero de la arginasa I humana. Entrada 2pha del PDB [1] | |||||||||
| Identificadores | |||||||||
| N.º CE | 3.5.3.1 | ||||||||
| N.º CAS | 9000-96-8 | ||||||||
| Bases de datos | |||||||||
| IntEnz | Vista de IntEnz | ||||||||
| BRENDA | Entrada de BRENDA | ||||||||
| Expasí | Vista de NiceZyme | ||||||||
| BARRIL | Entrada de KEGG | ||||||||
| MetaCiclo | vía metabólica | ||||||||
| PRIAMO | perfil | ||||||||
| Estructuras del PDB | RCSB AP APBE APSUMA | ||||||||
| Ontología genética | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
| Arginasa hepática | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||
| Identificadores | |||||||
| Símbolo | ARG1 | ||||||
| Gen NCBI | 383 | ||||||
| HGNC | 663 | ||||||
| OMI | 608313 | ||||||
| Secuencia de referencia | Número de modelo_000045 | ||||||
| Protección unificada | P05089 | ||||||
| Otros datos | |||||||
| Número CE | 3.5.3.1 | ||||||
| Lugar | Crónica 6 q23 | ||||||
| |||||||
| Arginasa, tipo II | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identificadores | |||||||
| Símbolo | ARG2 | ||||||
| Gen NCBI | 384 | ||||||
| HGNC | 664 | ||||||
| OMI | 107830 | ||||||
| Secuencia de referencia | NM_001172 | ||||||
| Protección unificada | P78540 | ||||||
| Otros datos | |||||||
| Número CE | 3.5.3.1 | ||||||
| Lugar | Crónica 14 q24.1 | ||||||
| |||||||
La arginasa ( EC 3.5.3.1, arginina amidinasa , canavanasa , L-arginasa , arginina transamidinasa ) es una enzima que contiene manganeso . La reacción catalizada por esta enzima es:
Es la enzima final del ciclo de la urea . Está presente en todos los ámbitos de la vida.
Estructura y función
La arginasa pertenece a la familia de enzimas ureohidrolasas .
La arginasa cataliza el quinto y último paso del ciclo de la urea , una serie de reacciones bioquímicas en los mamíferos durante las cuales el cuerpo elimina el amoníaco nocivo . Específicamente, la arginasa convierte la L- arginina en L- ornitina y urea. [2] La arginasa de los mamíferos es activa como trímero, pero algunas arginasas bacterianas son hexaméricas. [3] La enzima requiere un grupo metálico de dos moléculas de manganeso para mantener una función adecuada. Estos iones Mn 2+ se coordinan con el agua, orientando y estabilizando la molécula y permitiendo que el agua actúe como un nucleófilo y ataque la L-arginina, hidrolizándola en ornitina y urea. [4]
En la mayoría de los mamíferos existen dos isoenzimas de esta enzima: la primera, la arginasa I, funciona en el ciclo de la urea y se encuentra principalmente en el citoplasma de los hepatocitos (células del hígado). La segunda isoenzima, la arginasa II, se ha relacionado con la regulación de los niveles intracelulares de arginina/ornitina. Se encuentra en las mitocondrias de varios tejidos del cuerpo, siendo más abundante en el riñón y la próstata. Se puede encontrar en niveles más bajos en los macrófagos, las glándulas mamarias lactantes y el cerebro. [5] La segunda isoenzima se puede encontrar en ausencia de otras enzimas del ciclo de la urea. [4]
Mecanismo
El sitio activo mantiene la L-arginina en su lugar a través de un enlace de hidrógeno entre el grupo guanidina y Glu227. Este enlace orienta la L-arginina para el ataque nucleofílico por parte del ion hidróxido asociado al metal en el grupo guanidina. Esto da como resultado un intermedio tetraédrico. Los iones de manganeso actúan para estabilizar tanto el grupo hidroxilo en el intermedio tetraédrico como el par de electrones solitario sp3 en desarrollo en el grupo NH2 a medida que se forma el intermedio tetraédrico. [6]
El sitio activo de la arginasa es extraordinariamente específico. [ cita requerida ] La modificación de la estructura del sustrato y/o la estereoquímica reduce gravemente la actividad cinética de la enzima. Esta especificidad se produce debido a la gran cantidad de enlaces de hidrógeno entre el sustrato y la enzima; existen enlaces de hidrógeno directos o facilitados por agua, que saturan tanto las cuatro posiciones aceptoras en el grupo alfa carboxilato como las tres posiciones en el grupo alfa amino. La N-hidroxi-L-arginina (NOHA), un intermediario de la biosíntesis de NO, es un inhibidor moderado de la arginasa. La estructura cristalina de su complejo con la enzima revela que desplaza el ion hidróxido que forma el puente metálico y une el grupo binuclear de manganeso. [6]
Además, el ácido 2(S)-amino-6-boronohexónico (ABH) es un análogo de la L-arginina que también crea un intermedio tetraédrico similar al que se forma en la catálisis del sustrato natural y es un potente inhibidor de la arginasa I humana. [7]
Papel en la respuesta sexual
La arginasa II se coexpresa con la óxido nítrico (NO) sintasa en el tejido muscular liso, como el músculo de los genitales de hombres y mujeres. La contracción y relajación de estos músculos se ha atribuido a la NO sintasa, que provoca una rápida relajación del tejido muscular liso y facilita la congestión del tejido necesario para la respuesta sexual normal. Sin embargo, dado que la NO sintasa y la arginasa compiten por el mismo sustrato (L-arginina), la arginasa sobreexpresada puede afectar la actividad de la NO sintasa y la relajación del músculo liso dependiente de NO al agotar el conjunto de sustratos de L-arginina que de otro modo estaría disponible para la NO sintasa. Por el contrario, la inhibición de la arginasa con ABH u otros inhibidores del ácido borónico mantendrá los niveles celulares normales de arginina, lo que permitirá una relajación muscular y una respuesta sexual normales. [8]
La arginasa es un factor de control tanto de la función eréctil masculina como de la excitación sexual femenina, y por lo tanto es un objetivo potencial para el tratamiento de la disfunción sexual en ambos sexos. Además, complementar la dieta con L-arginina adicional disminuirá la cantidad de competencia entre la arginasa y la NO sintasa al proporcionar sustrato adicional para cada enzima. [9]
Patología
La deficiencia de arginasa se refiere típicamente a una disminución de la función de la arginasa I, la isoforma hepática de la arginasa. Esta deficiencia se conoce comúnmente como hiperargininemia o arginemia . El trastorno es hereditario y autosómico recesivo. Se caracteriza por una actividad reducida de la arginasa en las células hepáticas . Se considera que es el más raro de los defectos hereditarios en la ureagénesis . La deficiencia de arginasa, a diferencia de otros trastornos del ciclo de la urea, no impide por completo la ureagénesis. Una razón propuesta para la continuación de la función de la arginasa es sugerida por el aumento de la actividad de la arginasa II en los riñones de sujetos con deficiencia de arginasa I. Los investigadores creen que la acumulación de arginina desencadena un aumento de la expresión de la arginasa II. Las enzimas en el riñón catalizarán entonces la ureagénesis, compensando en cierta medida una disminución de la actividad de la arginasa I en el hígado. Debido a este método alternativo de eliminar el exceso de arginina y amoníaco del torrente sanguíneo, los sujetos con deficiencia de arginasa tienden a tener una esperanza de vida más larga que aquellos que tienen otros defectos del ciclo de la urea. [10]
Los síntomas de este trastorno incluyen deterioro neurológico, demencia , retraso del crecimiento e hiperamonemia. Si bien algunos síntomas de la enfermedad pueden controlarse mediante restricciones dietéticas y avances farmacéuticos , actualmente no existe una cura ni una terapia completamente efectiva. [10]
Referencias
- ^ Di Costanzo L, Pique ME, Christianson DW (mayo de 2007). "La estructura cristalina de la arginasa I humana complejada con tiosemicarbazida revela un ligando de sulfuro de tiocarbonilo mu inusual en el grupo de manganeso binuclear". J. Am. Chem. Soc . 129 (20): 6388–9. doi :10.1021/ja071567j. PMC 2593847. PMID 17469833 .
- ^ Wu G, Morris SM (noviembre de 1998). "Metabolismo de la arginina: óxido nítrico y más allá". The Biochemical Journal . 336. (Parte 1) (Parte 1): 1–17. doi :10.1042/bj3360001. PMC 1219836 . PMID 9806879.
- ^ Dowling DP, Di Costanzo L, Gennadios HA, Christianson DW (julio de 2008). "Evolución del plegamiento de la arginasa y diversidad funcional". Cell. Mol. Life Sci . 65 (13): 2039–55. doi :10.1007/s00018-008-7554-z. PMC 2653620. PMID 18360740 .
- ^ ab Di Costanzo L, Moulin M, Haertlein M, Meilleur F, Christianson DW (septiembre de 2007). "Expresión, purificación, ensayo y estructura cristalina de la arginasa I humana perdeuterada". Archivos de bioquímica y biofísica . 465 (1): 82–9. doi :10.1016/j.abb.2007.04.036. PMC 2018606. PMID 17562323 .
- ^ Morris SM (2002). "Regulación de las enzimas del ciclo de la urea y el metabolismo de la arginina". Revista Anual de Nutrición . 22 (1): 87–105. doi :10.1146/annurev.nutr.22.110801.140547. PMID 12055339.
- ^ ab Reczkowski RS, Ash DE (julio de 1994). "Arginasa de hígado de rata: mecanismo cinético, sustratos alternativos e inhibidores". Archivos de bioquímica y biofísica . 312 (1): 31–7. doi :10.1006/abbi.1994.1276. PMID 8031143.
- ^ Cox JD, Kim NN, Traish AM, Christianson DW (noviembre de 1999). "El complejo arginasa-ácido borónico destaca un papel fisiológico en la función eréctil". Nature Structural Biology . 6 (11): 1043–7. doi :10.1038/14929. PMID 10542097. S2CID 22808766.
- ^ Cama E, Colleluori DM, Emig FA, Shin H, Kim SW, Kim NN, Traish AM, Ash DE, Christianson DW (julio de 2003). "Arginasa II humana: estructura cristalina y función fisiológica en la excitación sexual masculina y femenina". Bioquímica . 42 (28): 8445–51. doi :10.1021/bi034340j. PMID 12859189.
- ^ Moody JA, Vernet D, Laidlaw S, Rajfer J, Gonzalez-Cadavid NF (septiembre de 1997). "Efectos de la administración oral a largo plazo de L-arginina en la respuesta eréctil de la rata". The Journal of Urology . 158 (3 Pt 1): 942–7. doi :10.1016/S0022-5347(01)64368-4. PMID 9258123.
- ^ ab Iyer RK, Yoo PK, Kern RM, Rozengurt N, Tsoa R, O'Brien WE, Yu H, Grody WW, Cederbaum SD (julio de 2002). "Modelo de ratón para la deficiencia de arginasa humana". Biología molecular y celular . 22 (13): 4491–8. doi :10.1128/MCB.22.13.4491-4498.2002. PMC 133904 . PMID 12052859.
Enlaces externos
- Arginasa en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- Entrada en GeneReviews/NIH/NCBI/UW sobre la deficiencia de arginasa
- Firma y perfil de la familia Arginase en PROSITE
