APOBEC3A
Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
APOBEC3A
Estructuras disponibles
APBúsqueda de UniProt Humano: PDBe RCSB
Identificadores
AliasAPOBEC3A , A3A, ARP3, PHRBN, bK150C2.1, subunidad catalítica 3A de la enzima de edición de ARNm de la apolipoproteína B
Identificaciones externasOMIM : 607109; HomoloGene : 82288; Tarjetas genéticas : APOBEC3A; OMA :APOBEC3A - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

200315

n / A

Conjunto

ENSG00000128383
ENSG00000262156

n / A

Protección unificada

P31941

n / A

RefSeq (ARNm)

Número de serie NM_145699
Número de serie NM_001270406

n / A

RefSeq (proteína)

Número de serie 001257335 Número de
serie 663745

n / A

Ubicación (UCSC)Crónica 22: 38,95 – 38,99 Mbn / A
Búsqueda en PubMed[2]n / A
Wikidatos
Ver/Editar humano

La enzima de edición de ARNm de la apolipoproteína B, polipéptido catalítico similar a 3A , también conocida como APOBEC3A o A3A es un gen de la familia APOBEC3 que se encuentra en humanos, primates no humanos y algunos otros mamíferos . [3] Es una ADN citidina desaminasa de dominio único con efectos antivirales. Si bien se cree que otros miembros de la familia, como APOBEC3G, actúan editando el ssDNA eliminando un grupo amino de la citosina en el ADN, introduciendo un cambio de citosina a uracilo que, en última instancia, puede conducir a una mutación de citosina a timina , un estudio sugiere que APOBEC3A puede inhibir los parvovirus mediante otro mecanismo. [4] Es probable que la función celular de APOBEC3A sea la destrucción de ADN extraño a través de una desaminación extensa de la citosina. Stenglein MD, Burns MB, Li M, Lengyel J, Harris RS (febrero de 2010). "Las proteínas APOBEC3 median la eliminación de ADN extraño de las células humanas". Nature Structural & Molecular Biology . 17 (2): 222–9. doi :10.1038/nsmb.1744. PMC  2921484 . PMID  20062055.

Este gen es miembro de la familia de genes de la citosina desaminasa de polinucleótidos. Es uno de los siete genes relacionados o pseudogenes que se encuentran en un grupo, que se cree que es el resultado de la duplicación de genes, en el cromosoma 22. Los miembros del grupo codifican proteínas que están relacionadas estructural y funcionalmente con la citidina desaminasa de edición de ARN de C a U APOBEC1. Se cree que la familia APOBEC3 de enzimas de edición de ADN es parte del sistema inmunológico innato al restringir los retrovirus , elementos genéticos móviles como los retrotransposones y los retrovirus endógenos . Además, APOBEC3A es un factor restrictivo importante para el VIH-1 y otros retrovirus como el virus de la leucemia murina , [5] [6]

Estructura

La estructura básica de APOBEC3A consiste en una lámina β central de 5 hebras rodeada de 6 hélices α y un único dominio de dedo de zinc catalíticamente activo. De manera similar a todos los dominios catalíticos de APOBEC3, el dominio es un motivo de unión de zinc H A E x28 C x2-4 C. En dichos motivos, los residuos de histidina (o residuos de cisteína en las ARN citidina desaminasas) coordinan el ion zinc mientras que un ácido glutámico estabiliza el estado de transición y el transbordador de protones . El ion zinc , en este caso, está coordinado específicamente por los residuos H70, C101 y C106. [7] [8] [9] [10]

Estructura del ADN monocatenario A3A

El ADN monocatenario , abreviado ssDNA, es el sustrato que se cataliza en la reacción de desaminación C→U de APOBEC3A.

Actividad

A3A tiene la actividad catalítica más alta entre la familia de proteínas APOBEC3. [11]

Actividad de edición del ARNm

Se descubrió por primera vez que A3A inducía una forma alternativa de edición de ARNm, G>A, en el ARNm del tumor de Wilms-1 (WT1) en células mononucleares de sangre del cordón umbilical, particularmente en los sitios polimórficos genómicos, aparentemente reflejando un proceso de aminación en lugar de uno de desaminación. [12] Esto fue seguido rápidamente por un estudio que mostraba que A3A inducía una edición de ARNm C>U generalizada canónica en monocitos y macrófagos humanos. [13]

Efecto del pH sobre APOBEC3A

APOBEC3A funciona mejor a un pH ácido , con una actividad catalítica máxima a un pH de 5,5. [14] [15] Otra proteína de la familia APOBEC muy similar a A3A, APOBEC3B, mostró poca actividad a pH 4,5 y 4,0 y se puede hacer una suposición similar de la actividad de A3A a estos niveles de pH más bajos. [15]

La afinidad de A3A por el ssDNA también depende del pH y está estrechamente relacionada con la actividad de desaminación de APOBEC3A. La enzima tiene la mayor afinidad por el ssDNA a un pH de 5,5, lo que demuestra que la actividad catalítica máxima de A3A y la mayor afinidad por el ssDNA se producen a un pH similar . [16]

Mecanismo de acción

A3A se ha convertido en un A3 cada vez más estudiado debido a su alta actividad catalítica en comparación con los miembros de su familia y sus mecanismos relativamente desconocidos en comparación con APOBEC3 más populares como APOBEC3G .

Unión dependiente del contexto al ssDNA

La unión de APOBEC3A a su sustrato ssDNA depende en gran medida de los nucleótidos que lo rodean . La especificidad para la unión a su desoxicitidina objetivo aumenta más de diez veces cuando la desoxicitidina objetivo está rodeada de nucleótidos de desoxitimidina . [16]

Referencias

  1. ^ abc ENSG00000262156 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000128383, ENSG00000262156 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  3. ^ "Entrez Gene: enzima de edición de ARNm de la apolipoproteína B APOBEC3A, polipéptido catalítico similar a 3A".
  4. ^ Narvaiza I, Linfesty DC, Greener BN, Hakata Y, Pintel DJ, Logue E, et al. (mayo de 2009). Jung JU (ed.). "Inhibición de parvovirus independiente de desaminasa por la citidina desaminasa APOBEC3A". Más patógenos . 5 (5): e1000439. doi : 10.1371/journal.ppat.1000439 . PMC 2678267 . PMID  19461882. 
  5. ^ Jaguva Vasudevan AA, Becker D, Luedde T, Gohlke H, Münk C (marzo de 2021). "Virus espumosos, Bet y restricción APOBEC3". Viruses . 13 (3): 504. doi : 10.3390/v13030504 . PMC 8003144 . PMID  33803830. 
  6. ^ Stupfler B, Verriez C, Gallois-Montbrun S, Marquet R, Paillart JC (abril de 2021). "Inhibición independiente de la degradación de APOBEC3G por la proteína Vif del VIH-1". Virus . 13 (4): 617. doi : 10.3390/v13040617 . PMC 8066197 . PMID  33916704. 
  7. ^ Kouno T, Silvas TV, Hilbert BJ, Shandilya SM, Bohn MF, Kelch BA, et al. (abril de 2017). "La estructura cristalina de APOBEC3A unida a ADN monocatenario revela la base estructural de la desaminación y especificidad de la citidina". Nature Communications . 8 (1): 15024. Bibcode :2017NatCo...815024K. doi :10.1038/ncomms15024. PMC 5414352 . PMID  28452355. 
  8. ^ Byeon IJ, Ahn J, Mitra M, Byeon CH, Hercík K, Hritz J, et al. (2013). "La estructura de RMN del factor de restricción humano APOBEC3A revela la unión al sustrato y la especificidad enzimática". Nature Communications . 4 : 1890. Bibcode :2013NatCo...4.1890B. doi :10.1038/ncomms2883. PMC 3674325 . PMID  23695684. 
  9. ^ McDaniel YZ, Wang D, Love RP, Adolph MB, Mohammadzadeh N, Chelico L, Mansky LM (febrero de 2020). "Los puntos críticos de desaminación entre los miembros de la familia APOBEC3 se definen tanto por el contexto de la secuencia del sitio diana como por la estructura secundaria del ssDNA". Nucleic Acids Research . 48 (3): 1353–1371. doi :10.1093/nar/gkz1164. PMC 7026630 . PMID  31943071. 
  10. ^ Bohn MF, Shandilya SM, Silvas TV, Nalivaika EA, Kouno T, Kelch BA, et al. (mayo de 2015). "El mutador de ssDNA APOBEC3A está regulado por dimerización cooperativa". Estructura . 23 (5): 903–911. doi :10.1016/j.str.2015.03.016. PMC 4874493 . PMID  25914058. 
  11. ^ Carpenter MA, Li M, Rathore A, Lackey L, Law EK, Land AM, et al. (octubre de 2012). "Desaminación de metilcitosina y citosina normal por la enzima de restricción de ADN extraño APOBEC3A". The Journal of Biological Chemistry . 287 (41): 34801–8. doi : 10.1074/jbc.m112.385161 . PMC 3464582 . PMID  22896697. 
  12. ^ Niavarani A, Currie E, Reyal Y, Anjos-Afonso F, Horswell S, Griessinger E, et al. (25 de marzo de 2015). "APOBEC3A está implicado en una nueva clase de edición de ARNm de G a A en transcripciones de WT1". PLOS ONE . ​​10 (3): e0120089. Bibcode :2015PLoSO..1020089N. doi : 10.1371/journal.pone.0120089 . PMC 4373805 . PMID  25807502. 
  13. ^ Sharma S, Patnaik SK, Taggart RT, Kannisto ED, Enriquez SM, Gollnick P, Baysal BE (abril de 2015). "La citidina desaminasa APOBEC3A induce la edición de ARN en monocitos y macrófagos". Nature Communications . 6 (1): 6881. Bibcode :2015NatCo...6.6881S. doi : 10.1038/ncomms7881 . PMC 4411297 . PMID  25898173. 
  14. ^ Pham P, Landolph A, Mendez C, Li N, Goodman MF (octubre de 2013). "Un análisis bioquímico que vincula APOBEC3A con la restricción dispar del VIH-1 y el cáncer de piel". The Journal of Biological Chemistry . 288 (41): 29294–304. doi : 10.1074/jbc.M113.504175 . PMC 3795231 . PMID  23979356. 
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  16. ^ ab Silvas TV, Hou S, Myint W, Nalivaika E, Somasundaran M, Kelch BA, et al. (mayo de 2018). "La selectividad de la secuencia del sustrato de APOBEC3A implica interacciones intra-ADN". Informes científicos . 8 (1): 7511. Código bibliográfico : 2018NatSR...8.7511S. doi :10.1038/s41598-018-25881-z. PMC 5951847 . PMID  29760455. 

Lectura adicional

  • Wedekind JE, Dance GS, Sowden MP, Smith HC (abril de 2003). "Edición de ARN mensajero en mamíferos: nuevos miembros de la familia APOBEC que buscan un papel en el negocio familiar". Tendencias en genética . 19 (4): 207–16. doi :10.1016/S0168-9525(03)00054-4. PMID  12683974.
  • Rasmussen HH, van Damme J, Puype M, Gesser B, Celis JE, Vandekerckhove J (diciembre de 1992). "Microsecuencias de 145 proteínas registradas en la base de datos de proteínas en gel bidimensional de queratinocitos epidérmicos humanos normales". Electroforesis . 13 (12): 960–9. doi :10.1002/elps.11501301199. PMID  1286667. S2CID  41855774.
  • Madsen P, Anant S, Rasmussen HH, Gromov P, Vorum H, Dumanski JP, et al. (agosto de 1999). "La forbolina-1 regulada positivamente por psoriasis comparte similitud estructural pero no funcional con la proteína de edición de ARNm apobec-1". The Journal of Investigative Dermatology . 113 (2): 162–9. doi : 10.1046/j.1523-1747.1999.00682.x . PMID  10469298.
  • Dunham I, Shimizu N, Roe BA, Chissoe S, Hunt AR, Collins JE, et al. (Diciembre de 1999). "La secuencia de ADN del cromosoma 22 humano". Naturaleza . 402 (6761): 489–95. Código Bib :1999Natur.402..489D. doi : 10.1038/990031 . PMID  10591208.
  • Jarmuz A, Chester A, Bayliss J, Gisbourne J, Dunham I, Scott J, Navaratnam N (marzo de 2002). "Un locus específico de antropoides de enzimas de edición de ARN huérfano C a U en el cromosoma 22". Genomics . 79 (3): 285–96. doi :10.1006/geno.2002.6718. PMID  11863358.
  • Izmailova E, Bertley FM, Huang Q, Makori N, Miller CJ, Young RA, Aldovini A (febrero de 2003). "La proteína Tat del VIH-1 reprograma las células dendríticas inmaduras para expresar quimioatrayentes para las células T activadas y los macrófagos". Nature Medicine . 9 (2): 191–7. doi :10.1038/nm822. PMID  12539042. S2CID  26145639.
  • Mariani R, Chen D, Schröfelbauer B, Navarro F, König R, Bollman B, et al. (julio de 2003). "Exclusión específica de especie de APOBEC3G de los viriones del VIH-1 por Vif". Cell . 114 (1): 21–31. doi : 10.1016/S0092-8674(03)00515-4 . PMID  12859895.
  • Collins JE, Wright CL, Edwards CA, Davis MP, Grinham JA, Cole CG, et al. (2005). "Un enfoque basado en la anotación del genoma para la clonación del ORFeome humano". Genome Biology . 5 (10): R84. doi : 10.1186/gb-2004-5-10-r84 . PMC  545604 . PMID  15461802.
  • Bogerd HP, Wiegand HL, Doehle BP, Lueders KK, Cullen BR (2006). "APOBEC3A y APOBEC3B son inhibidores potentes de la función del retrotransposón LTR en células humanas". Investigación de ácidos nucleicos . 34 (1): 89–95. doi :10.1093/nar/gkj416. PMC  1326241 . PMID  16407327.
  • Goila-Gaur R, Khan MA, Miyagi E, Kao S, Strebel K (agosto de 2007). "La orientación de APOBEC3A hacia el complejo de nucleoproteína viral confiere actividad antiviral". Retrovirology . 4 : 61. doi : 10.1186/1742-4690-4-61 . PMC  2018723 . PMID  17727729.
  • Biayna J, Garcia-Cao I, Álvarez MM, Salvadores M, Espinosa-Carrasco J, McCullough M, Supek F, Stracker TH (2021-03-31). "La pérdida del sensor del sitio abásico HMCES es letal sintéticamente con la actividad de la citosina desaminasa APOBEC3A en células cancerosas". PLOS Biology . 19 (3): e3001176. doi : 10.1371/journal.pbio.3001176 . PMC  8041192 . PMID  33788831.
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