Antivirulencia

La antivirulencia es el concepto de bloquear los factores de virulencia . ^[1] Con respecto a las bacterias , la idea es diseñar agentes que bloqueen la virulencia en lugar de matar bacterias en masa, ya que el régimen actual resulta en una presión mucho más selectiva (sobre la resistencia a los antibióticos ).

Desde principios de la década de 1950 en adelante, un gran número de antibióticos , debido a la aparición de cepas de patógenos comunes resistentes a múltiples fármacos (tanto gramnegativos como grampositivos ), se volvieron escasamente efectivos e inútiles. Este escenario ha estimulado la investigación de una estrategia alternativa centrada en agentes ( agentes antivirulentos o antipatogénicos ) destinados a desarmar a los microorganismos causantes de enfermedades infecciosas , sin matar ni inhibir el crecimiento de los propios microorganismos y, por lo tanto, con una presión selectiva limitada para promover el fenómeno de resistencia a los antibióticos. La estrategia antivirulencia necesita el conocimiento de los mecanismos patogénicos y de los factores de virulencia que los sustentan. Los factores de virulencia son las armas que poseen los patógenos para causar daño al huésped, por lo tanto, son moléculas o estructuras celulares bacterianas involucradas en las diversas etapas de la patogénesis como la adhesión , la invasión y la colonización y también en la capacidad de escapar de las defensas del huésped y lesionar los tejidos del huésped produciendo moléculas tóxicas ( endotoxinas y exotoxinas bacterianas ).

La adhesión bacteriana a los tejidos del huésped, que implica una interacción directa y específica entre las moléculas de la superficie bacteriana y los ligandos del huésped, es un paso fundamental para la colonización microbiana y la infección de patógenos tanto grampositivos como gramnegativos. Interferir con la adhesión, el primer paso de la patogénesis, podría ser una forma eficiente de prevenir o tratar infecciones. ^[2] Los patógenos grampositivos y gramnegativos se adhieren a los tejidos del huésped a través de orgánulos filamentosos conocidos como pili. ^[3] La función de los pili en la adhesión bacteriana inicial, la invasión y la formación de biopelículas , se ha estudiado principalmente para bacterias gramnegativas. Hay algunos trabajos sobre la síntesis de pilicidas, agentes químicos sintetizados para dirigir la interacción chaperona-subunidad y la interacción de la chaperona con una proteína involucrada en la biogénesis de los pili en bacterias gramnegativas conocida como proteína usher fimbrial. ^[4] La Escherichia coli uropatógena (UPEC) es el principal agente etiológico de las infecciones del tracto urinario (ITU) y a menudo se estudia como un modelo de patógeno gramnegativo para el desarrollo de compuestos pilicidas. Se han encontrado motivos estructurales similares de componentes de pilina en una familia importante de proteínas de superficie grampositivas vinculadas al peptidoglicano , las moléculas de matriz adhesiva que reconocen componentes de superficie microbiana (MSCRAMM), capaces de reconocer proteínas de la matriz extracelular del huésped, como el fibrinógeno, la fibronectina y el colágeno. Si consideramos el importante papel que desempeñan las MSCRAMM en el primer paso de la patogénesis de las bacterias grampositivas y de la formación de biopelículas, se podrían desarrollar nuevos agentes antivirulentos utilizando como diana la enzima responsable de unir dichas proteínas a la pared celular, es decir, la Sortasa A (SrtA), en lugar de una sola proteína de superficie implicada en el mecanismo de virulencia. ^[5] La SrtA es una cisteína transpeptidasa unida a la membrana que es responsable, en bacterias Gram-positivas, del anclaje covalente de las proteínas de superficie a la pared celular bacteriana. Los compuestos de triazolo-tiadiazol 3,6-disustituidos están bajo evaluación preclínica (incluyendo modelos animales) como fármacos antivirulentos contra Staphylococcus aureus . ^[6] Otras moléculas de la superficie celular en bacterias Gram-positivas, involucradas en el proceso de adhesión, sin anclaje a la pared celular, son adhesinas no proteínicas como los ácidos teicoicos de la pared (WTAs) y los ácidos lipoteicoicos. Dado que los WTAs son necesarios para la infección del huésped y juegan un papel importante en la formación de biopelículas, se ha sugerido que son factores de virulencia importantes necesarios para el establecimiento y propagación de la infección en un huésped. Por lo tanto, las enzimas involucradas en la biosíntesis de WTAs pueden considerarse como buenos objetivos para nuevos agentes antivirulentos que interfieren con el proceso patogénico de Gram-positivas. Un posible objetivo es la vía biosintética de WTAs porque las cepas de S. aureus y mutantes de Bacillus subtilis en WTAs no pueden colonizar el tejido del huésped y muestran una capacidad muy disminuida para establecer la infección en modelos animales. ^[7]

Los primeros ejemplos del enfoque antivirulento incluyen principalmente la inactivación de toxinas bacterianas con anticuerpos antitoxina administrados a pacientes postexposición (terapia serológica que induce inmunización pasiva adquirida artificialmente). Dado que la inactivación de la toxina durante la infección ha demostrado ser una forma eficaz de prevenir o aliviar los síntomas de la enfermedad aguda, se han logrado avances significativos en el desarrollo de nuevos anticuerpos monoclonales antitóxicos. Por lo tanto, en octubre de 2016, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) y en julio de 2018 la Agencia Italiana de Medicamentos (AIFA) aprobaron el uso terapéutico de un anticuerpo monoclonal llamado bezlotoxumab (Zinplava) como tratamiento destinado a reducir la recurrencia de la infección por Clostridioides difficile en pacientes con alto riesgo de recurrencia. ^[8]