Anquirina-2

ANK2
Estructuras disponibles AP Búsqueda de UniProt Humano: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación del PDB 4D8O, 4RLV, 4RLY
Identificadores
Alias	ANK2 , ANK-2, LQT4, brank-2, anquirina 2, neuronal, anquirina 2
Identificaciones externas	OMIM : 106410; HomoloGene : 81655; Tarjetas genéticas : ANK2; OMA :ANK2 - ortólogos
Ontología genética Función molecular Actividad adaptadora proteína-macromolécula unión de espectrina unión del transportador transmembrana Unión de ATPasa constituyente estructural del citoesqueleto unión a proteínas unión enzimática unión de la proteína quinasa unión a proteínas dependiente de fosforilación Componente celular Banda M citoplasma citosol membrana postsináptica membrana disco intercalado Túbulo T sinapsis estructura anatómica intracelular unión celular membrana plasmática basolateral Z discdkac membrana plasmática apical balsa de membrana proyección neuronal sarcolema Una banda citoesqueleto costamere mitocondria lisosoma endosoma endosoma temprano endosoma de reciclaje membrana plasmática segmento inicial del axón Proceso biológico Regulación positiva de la actividad del transportador transmembrana de iones potasio. Localización de proteínas en orgánulos Regulación positiva de la actividad del canal catiónico. Regulación de la contracción del músculo cardíaco mediante la señalización del ion calcio. Regulación del transporte de iones calcio. Regulación de la estabilidad de las proteínas Regulación de la contracción del músculo cardíaco mediante la regulación de la liberación de iones de calcio secuestrados. Regulación positiva del transporte de iones potasio. Regulación de la liberación de iones de calcio secuestrados en el citosol. Potencial de acción de las células del nódulo SA estabilización de proteínas Potencial de acción de las células musculares cardíacas ventriculares homeostasis del ion calcio celular Regulación positiva de la actividad del transportador transmembrana de iones de calcio. desarrollo del sistema nervioso regulación de la frecuencia cardíaca Localización de proteínas en la banda M Transporte mediado por vesículas del retículo endoplasmático al aparato de Golgi Regulación de la contracción de las células musculares cardíacas. Localización de proteínas en el túbulo T regulación positiva de la expresión genética Localización de proteínas en la superficie celular conjunto de unión paranodal Potencial de acción de las células musculares cardíacas auriculares Transporte de iones de calcio en el retículo sarcoplásmico Comunicación entre la célula del nódulo SA y la célula muscular cardíaca auricular Despolarización de la membrana durante el potencial de acción de las células del nódulo SA Comunicación entre la célula del músculo cardíaco auricular y la célula del nódulo AV Regulación de la contracción del músculo cardíaco. Localización de proteínas en el retículo endoplásmico respuesta al metilmercurio Regulación del potencial de acción de las células del nódulo SA Regulación de la frecuencia cardíaca por conducción cardíaca. desarrollo del tabique auricular Regulación de la actividad del transportador transmembrana de iones de calcio transducción de señales Regulación del potencial de acción de las células musculares cardíacas auriculares Organización de los túbulos T Regulación positiva del transporte de iones de calcio. Regulación de la repolarización de la membrana celular del músculo cardíaco ventricular organización del citoesqueleto Localización de proteínas en la membrana plasmática. endocitosis transporte de proteínas Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos Especies Humano Ratón Entre 287 n / A Conjunto ENSG00000145362 n / A Protección unificada Q01484 n / A RefSeq (ARNm) NM_001127493 NM_001148 NM_020977 n / A RefSeq (proteína) NP_001120965 NP_001139 NP_066187 NP_001341154 NP_001341157 NP_001341159 NP_001341160 NP_001341161 NP_001341164 NP_001341165 NP_001341166 NP_001341168 NP_001341169 NP_001341170 NP_001341171 NP_001341172 NP_001341173 NP_001341174 NP_001341175 NP_001341178 NP_001341181 NP_001341182 NP_001341183 NP_001341184 NP_001341185 NP_001341186 NP_001341187 NP_001341189 NP_001341190 NP_001341191 NP_001341193 NP_001341194 NP_001341195 NP_001341196 NP_001341197 NP_001341198 NP_001341199 NP_001341200 NP_001341201 NP_001341202 NP_001341203 NP_001341204 NP_001341205 NP_001341206 NP_001341207 NP_001341208 NP_001341209 NP_001341210 NP_001341211 n / A Ubicación (UCSC) n / A n / A Búsqueda en PubMed [1] n / A
Wikidatos
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La anquirina-2, también conocida como anquirina-B y anquirina cerebral , es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen ANK2 . ^{[2] [3]} La anquirina-2 se expresa de forma ubicua, pero muestra una alta expresión en el músculo cardíaco . La anquirina-2 desempeña un papel esencial en la localización y estabilización de la membrana de los transportadores de iones y canales iónicos en los cardiomiocitos , así como en las estructuras de los costámeros . Las mutaciones en ANK2 causan un síndrome de arritmia cardíaca de herencia dominante conocido como síndrome de QT largo 4 ^[4] , así como el síndrome del seno enfermo ; las mutaciones también se han asociado en menor grado con la miocardiopatía hipertrófica . Se observan alteraciones en los niveles de expresión de anquirina-2 en la insuficiencia cardíaca humana .

La proteína anquirina-B tiene alrededor de 220 kDa, con varias isoformas. ^[5] El gen ANK2 tiene un tamaño aproximado de 560 kb y consta de 53 exones en el cromosoma humano 4; ANK2 también está regulado transcripcionalmente a través de más de 30 eventos de empalme alternativo con expresión variable de isoformas en el músculo cardíaco . ^{[6] [7] [8]} La anquirina-B es un miembro de la familia de proteínas anquirina , y es una proteína modular que se compone de tres dominios estructurales: un dominio N-terminal que contiene múltiples repeticiones de anquirina ; una región central con un dominio de unión a espectrina altamente conservado y un dominio de muerte; y un dominio regulador C-terminal que es el menos conservado y está sujeto a variación, y determina la actividad de la anquirina-B. ^{[2] [9] [10]} La región de unión a la membrana de la anquirina-B está compuesta por 24 repeticiones consecutivas de anquirina , y es el dominio de unión a la membrana de las anquirinas el que confiere diferencias funcionales entre las isoformas de anquirina . ^[10] Aunque se expresa de forma ubicua, la anquirina-B muestra altos niveles de expresión en el músculo cardíaco , y se expresa en niveles 10 veces más bajos en el músculo esquelético , lo que sugiere que la anquirina-B desempeña un papel funcional específicamente adaptado en el músculo cardíaco . ^[11]

La anquirina B es un miembro de la familia de proteínas anquirinas . Se ha demostrado que la anquirina 1 es esencial para el funcionamiento normal de los eritrocitos; ^[12] sin embargo, la anquirina B y la anquirina 3 desempeñan papeles esenciales en la localización y estabilización de la membrana de los transportadores de iones y los canales de iones en los cardiomiocitos . ^{[11] [13]}

Los conocimientos funcionales sobre la función de la anquirina-B provienen de estudios que emplean proteínas quiméricas de anquirina-B . Un estudio mostró que el dominio de muerte/ C-terminal de la anquirina-B determina tanto la localización subcelular como la actividad en la restauración de la localización normal del receptor de trifosfato de inositol y del receptor de rianodina y la contractilidad de los cardiomiocitos . ^[10] Estudios posteriores han demostrado que los bucles de horquilla beta dentro del dominio de repetición de anquirina de la anquirina-B son necesarios para la interacción con el receptor de trifosfato de inositol , y una reducción de la anquirina-B en los cardiomiocitos neonatales reduce la vida media del receptor de trifosfato de inositol en 3 veces y desestabiliza su localización adecuada; todos estos efectos se rescataron reintroduciendo la anquirina-B. ^[14] Además, una secuencia específica en la anquirina-B (ausente en otras isoformas de anquirina) se pliega como una hélice alfa anfipática que es necesaria para los niveles normales del intercambiador de sodio-calcio , la ATPasa de sodio y potasio y el receptor de trifosfato de inositol en los cardiomiocitos , y está regulada por la unión de HDJ1/HSP40 a esta región. ^[15]

Se han obtenido conocimientos adicionales sobre la función de la anquirina-B a partir de estudios que emplean animales transgénicos de anquirina-B. Los cardiomiocitos de ratones anquirina-B (-/+) exhibieron patrones espaciales irregulares y periodicidad de liberación de calcio , así como una distribución anormal de la ATPasa de calcio reticular sarcomplásmica , SERCA2 y receptores de rianodina ; efectos que fueron rescatados por la transfección de anquirina-B. ^[16] Los efectos sobre los receptores de rianodina específicamente también fueron rescatados por un potente inhibidor de la proteína quinasa II dependiente de Ca2+/calmodulina , lo que sugiere que la inhibición de la proteína quinasa II dependiente de Ca2+/calmodulina también puede ser una posible estrategia de tratamiento. ^{[17] [18]} Estos ratones también muestran varias anomalías electrofisiológicas , incluyendo bradicardia , frecuencia cardíaca variable , intervalos QT largos , taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica , síncope y muerte cardíaca súbita . ^[19] Las explicaciones mecanicistas subyacentes a estos efectos se explicaron en un estudio posterior realizado en ratones ankyrin-B (-/+), que mostró que la reducción de ankyrin-B altera el transporte de sodio y calcio y mejora las aperturas acopladas de los receptores de rianodina , lo que resulta en una mayor frecuencia de chispas de calcio y ondas de calcio . ^[20]

Ahora está quedando claro que la anquirina-B existe en un complejo biomolecular con la ATPasa de sodio y potasio , el intercambiador de sodio y calcio y el receptor de trifosfato de inositol que se localiza en los túbulos T dentro de microdominios discretos de cardiomiocitos que son distintos de las díadas formadas por receptores de dihidropiridina complejos con receptores de rianodina . La mutación arritmogénica de la anquirina-B humana ( Glu 1425 Gly ) bloquea la formación de este complejo, lo que proporciona un mecanismo detrás de las arritmias cardíacas en los pacientes. ^[11] Estudios de otros laboratorios han arrojado luz sobre el requisito de la anquirina-B en la orientación y la estabilidad postraduccional del intercambiador de sodio y calcio en los cardiomiocitos , lo que es clínicamente importante porque la expresión elevada del intercambiador de sodio y calcio es un factor relacionado con la arritmia y la insuficiencia cardíaca . ^[21] La anquirina-B forma un complejo de membrana con canales de potasio sensibles al ATP , que es necesario para el tráfico normal del canal y la orientación del canal hacia las membranas del sarcolema ; esta interacción también es importante en la respuesta de los cardiomiocitos a la isquemia cardíaca y la regulación metabólica. ^{[22] [23]}

También se ha identificado que la anquirina-B se asocia a las líneas M sarcoméricas y a los costámeros en el músculo cardíaco y el músculo esquelético , respectivamente. El exón 43′ de la anquirina-B se expresa específica y predominantemente en el músculo cardíaco y alberga residuos clave para modular la interacción entre la anquirina-B y la obscurina . Esta interacción también es clave para dirigir la proteína fosfatasa 2A a las líneas M cardíacas para propagar paradigmas de señalización de fosforilación . ^[24] En el músculo esquelético , la anquirina-B interactúa con la dinactina-4 y con la β2-espectrina , que es necesaria para la localización y el funcionamiento adecuados del complejo de distrofina y las estructuras de los costámeros , así como para la protección contra lesiones inducidas por el ejercicio. ^[25]

Las mutaciones en el gen ANK2 se han asociado con un síndrome de arritmia cardíaca de herencia dominante conocido como síndrome de QT largo , tipo 4, ^[4] también conocido como síndrome de anquirina-B que puede describirse como un síndrome de arritmia atípica con bradicardia , fibrilación auricular , bloqueo de la conducción , arritmia y riesgo de muerte cardíaca súbita . ^{[26] [27] [28]} Se ha llevado a cabo una intensa investigación sobre la vinculación de las mutaciones de ANK2 con el rango de gravedad de los fenotipos cardíacos, y la evidencia inicial sugiere que los diferentes grados de pérdida de función de la anquirina-B pueden explicar el efecto de cualquier mutación en particular. ^{[29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38]}

Inicialmente, se encontró que una mutación Glu 1425 Gly en ANK2 causaba el síndrome de QT largo de herencia dominante tipo 4, arritmia cardíaca . Los fundamentos mecanísticos de esta mutación incluyen la expresión anormal y la orientación de la bomba de sodio, el intercambiador de sodio-calcio y los receptores de inositol-1,4,5-trifosfato a los túbulos transversales , así como el manejo del calcio que resulta en extrasístoles . ^[39] Un análisis adicional en mutaciones de ANK2 localizadas en el dominio regulador de ankyrin-2, que es específico de la isoforma ankyrin-2, indicó que el síndrome de QT largo no era una manifestación clínica consistente de las mutaciones de ANK2 ; ^[40] sin embargo, el efecto sobre la dinámica de Ca(2+) y la localización/expresión del intercambiador de sodio-calcio , la ATPasa de sodio y potasio y el receptor de inositol trifosfato en cardiomiocitos fueron observaciones consistentes. Este estudio demostró que las características patogénicas comunes de todas las mutaciones de ANK2 fueron la coordinación anormal de un panel de canales iónicos y transportadores relacionados. ^[41] Estudios mecanicistas adicionales han demostrado que los cardiomiocitos auriculares que carecen de ankyrin-B tienen potenciales de acción acortados , lo que puede explicarse por una expresión reducida del canal de calcio dependiente del voltaje , específicamente Ca(v)1.3, que es responsable de las corrientes de Ca(2+) de tipo L activadas por bajo voltaje. Ankyrin-B se asocia directamente con y es necesaria para dirigir Ca(v)1.3 a las membranas. ^[42]

También se han identificado mutaciones de ANK2 en pacientes con disfunción del nódulo sinusal . Los estudios mecanicistas sobre los efectos de estas mutaciones en ratones mostraron bradicardia grave y variabilidad en la frecuencia cardíaca , así como disfunción en las vías de tráfico basadas en anquirina-B en células marcapasos primarias y subsidiarias. ^{[43] [44] [45]} En un gran estudio de genotipo-fenotipo de 874 pacientes con miocardiopatía hipertrófica , los pacientes con variantes de ANK2 exhibieron un mayor grosor máximo de la pared del ventrículo izquierdo . ^[46]

En pacientes con insuficiencia cardíaca isquémica y no isquémica, los niveles de anquirina B están alterados. Un estudio mecanicista posterior mostró que las especies reactivas de oxígeno , el calcio intracelular y la calpaína regulan los niveles de anquirina B cardíaca, y que la anquirina B es necesaria para la cardioprotección normal después de una lesión por isquemia-reperfusión . ^[47]

• ITPR1 ^[14]
• HDJ1/HSP40 ^[15]
• SPTBN1 ^[48]
• OBSCN ^[24]
• DMD ^[49]
• DCTN4 ^[49]
• tubulina ^[50]

• ANK2+protein,+human en los Encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q01484 (Ankyrin-2) en PDBe-KB .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .