Modulador alostérico
Sustancia que se une a un receptor para cambiar su respuesta a los estímulos.

En farmacología y bioquímica , los moduladores alostéricos son un grupo de sustancias que se unen a un receptor para cambiar la respuesta de ese receptor a los estímulos. Algunos de ellos, como las benzodiazepinas o el alcohol , funcionan como drogas psicoactivas . [1] El sitio al que se une un modulador alostérico (es decir, un sitio alostérico ) no es el mismo al que se uniría un agonista endógeno del receptor (es decir, un sitio ortostérico ). Los moduladores y agonistas pueden llamarse ligandos del receptor . [2]

Los moduladores alostéricos pueden ser de uno de tres tipos: positivos, negativos o neutros. Los tipos positivos aumentan la respuesta del receptor al aumentar la probabilidad de que un agonista se una a un receptor (es decir, afinidad ), aumentando su capacidad para activar el receptor (es decir, eficacia ), o ambas cosas. Los tipos negativos disminuyen la afinidad y/o eficacia del agonista. Los tipos neutros no afectan la actividad del agonista, pero pueden impedir que otros moduladores se unan a un sitio alostérico. Algunos moduladores también funcionan como agonistas alostéricos y producen un efecto agonista por sí mismos. [2]

El término "alostérico" deriva del griego. Allos significa "otro", y stereos , "sólido" o "forma". Esto se puede traducir como "otra forma", lo que indica los cambios conformacionales dentro de los receptores causados ​​por los moduladores a través de los cuales los moduladores afectan la función del receptor. [3]

Introducción

Los moduladores alostéricos pueden alterar la afinidad y eficacia de otras sustancias que actúan sobre un receptor. Un modulador también puede aumentar la afinidad y reducir la eficacia o viceversa. [4] La afinidad es la capacidad de una sustancia de unirse a un receptor . La eficacia es la capacidad de una sustancia de activar un receptor, expresada como un porcentaje de la capacidad de la sustancia de activar el receptor en comparación con el agonista endógeno del receptor . Si la eficacia es cero, la sustancia se considera un antagonista . [1]

El agonista ortostérico (A) se une al sitio ortostérico (B) de un receptor (E). El modulador alostérico (C) se une al sitio alostérico (D). El modulador aumenta o reduce la afinidad (1) y/o la eficacia (2) de un agonista. El modulador también puede actuar como agonista y producir un efecto agonista (3). El agonista ortostérico modulado afecta al receptor (4). A continuación se muestra la respuesta del receptor (F).

El sitio al que se unen los agonistas endógenos se denomina sitio ortostérico . Los moduladores no se unen a este sitio. Se unen a cualquier otro sitio adecuado, que se denominan sitios alostéricos . [2] Al unirse, los moduladores generalmente cambian la estructura tridimensional (es decir, la conformación ) del receptor. Esto a menudo hará que el sitio ortostérico también cambie, lo que puede alterar el efecto de la unión de un agonista. [4] Los moduladores alostéricos también pueden estabilizar una de las configuraciones normales de un receptor. [5]

En la práctica, la modulación puede ser complicada. Un modulador puede funcionar como un agonista parcial , lo que significa que no necesita el agonista que modula para producir efectos agonistas. [6] Además, la modulación puede no afectar las afinidades o eficacias de diferentes agonistas por igual. Si un grupo de diferentes agonistas que deberían tener la misma acción se unen al mismo receptor, es posible que algunos moduladores no modulen los agonistas de la misma manera. [4]

Clases

Un modulador puede tener 3 efectos dentro de un receptor. Uno es su capacidad o incapacidad para activar un receptor (2 posibilidades). Los otros dos son la afinidad y la eficacia del agonista. Pueden aumentarse, disminuirse o no modificarse (3 y 3 posibilidades). Esto da como resultado 17 posibles combinaciones de moduladores. [4] Hay 18 (=2*3*3) si también se incluye el tipo de modulador neutro.

Por consideraciones prácticas, estas combinaciones sólo se pueden generalizar a 5 clases [4] y 1 neutral:

  • Los moduladores alostéricos positivos ( PAM ) aumentan la afinidad y/o eficacia del agonista. [4] Ejemplos clínicos son las benzodiazepinas como el diazepam , el alprazolam y el clordiazepóxido , que modulan los receptores GABA A , y el cinacalcet , que modula los receptores sensibles al calcio . [7]
    • Los agonistas de PAM funcionan como los PAM, pero también como agonistas con y sin los agonistas que modulan. [4]
    • Los antagonistas de PAM funcionan como los PAM, pero también funcionan como antagonistas y reducen la eficacia de los agonistas que modulan. [4]
  • Los moduladores alostéricos negativos ( NAM ) reducen la afinidad y/o eficacia de los agonistas. [4] Maraviroc es un medicamento que modula CCR5 . Fenobam , raseglurant y dipraglurant son moduladores experimentales de GRM5 . [7]
    • Los agonistas de NAM funcionan como los NAM, pero también como agonistas con y sin los agonistas que modulan. [4]
  • Los moduladores alostéricos neutros no afectan la actividad agonista, pero se unen a un receptor y evitan que los PAM y otros moduladores se unan al mismo receptor, inhibiendo así su modulación. [4] Los moduladores neutros también se denominan moduladores alostéricos silenciosos ( SAM ) [6] o ligandos alostéricos neutros ( NAL ). Un ejemplo es la 5-metil-6-(feniletinil)-piridina (5MPEP), una sustancia química de investigación , que se une a GRM5. [8]

Mecanismos

Debido a la variedad de ubicaciones en los receptores que pueden servir como sitios para la modulación alostérica, así como a la falta de sitios reguladores que los rodeen, los moduladores alostéricos pueden actuar en una amplia variedad de mecanismos. [ cita requerida ]

Enlace modulador

Algunos moduladores alostéricos inducen un cambio conformacional en su receptor diana que aumenta la afinidad de unión y/o la eficacia del agonista del receptor. [2] Ejemplos de tales moduladores incluyen benzodiazepinas y barbitúricos , que son moduladores alostéricos positivos del receptor GABA A. Las benzodiazepinas como el diazepam se unen entre las subunidades α y γ de los canales iónicos del receptor GABA A y aumentan la frecuencia de apertura del canal, pero no la duración de cada apertura. Los barbitúricos como el fenobarbital se unen a los dominios β y aumentan la duración de cada apertura, pero no la frecuencia. [9]

Modulación de la desvinculación

CX614, un PAM para un receptor AMPA que se une a un sitio alostérico y estabiliza la conformación cerrada

Algunos moduladores actúan para estabilizar los cambios conformacionales asociados con el estado de unión al agonista. Esto aumenta la probabilidad de que el receptor esté en la conformación activa, pero no evita que el receptor vuelva al estado inactivo. Con una mayor probabilidad de permanecer en el estado activo, el receptor se unirá al agonista durante más tiempo. Los receptores AMPA modulados por aniracetam y CX614 se desactivarán más lentamente y facilitarán un mayor transporte general de cationes. Esto probablemente se logra mediante la unión de aniracetam o CX614 a la parte posterior de la "concha de almeja" que contiene el sitio de unión para el glutamato , estabilizando la conformación cerrada asociada con la activación del receptor AMPA. [5] [9]

Prevención de la desensibilización

La señal global puede aumentarse evitando la desensibilización de un receptor. La desensibilización evita que un receptor se active, a pesar de la presencia de un agonista. Esto suele deberse a exposiciones repetidas o intensas a un agonista. La eliminación o reducción de este fenómeno aumenta la activación global del receptor. Los receptores AMPA son susceptibles a la desensibilización a través de una alteración de la interfaz del dímero del dominio de unión del ligando. Se ha demostrado que la ciclotiazida estabiliza esta interfaz y retarda la desensibilización, por lo que se considera un modulador alostérico positivo. [5]

Estabilización de la conformación activa/inactiva

Los moduladores pueden regular directamente los receptores en lugar de afectar la unión del agonista. De manera similar a la estabilización de la conformación unida del receptor, un modulador que actúa en este mecanismo estabiliza una conformación asociada con el estado activo o inactivo. Esto aumenta la probabilidad de que el receptor se ajuste al estado estabilizado y module la actividad del receptor en consecuencia. Los receptores sensibles al calcio se pueden modular de esta manera ajustando el pH . Un pH más bajo aumenta la estabilidad del estado inactivo y, por lo tanto, disminuye la sensibilidad del receptor. Se especula que los cambios en las cargas asociadas con los ajustes del pH causan un cambio conformacional en el receptor que favorece la inactivación. [10]

Interacción con agonistas

Los moduladores que aumentan únicamente la afinidad de los agonistas parciales y completos permiten alcanzar antes su eficacia máxima a concentraciones de agonista más bajas, es decir, la pendiente y la meseta de una curva dosis-respuesta se desplazan hacia concentraciones más bajas. [4]

Los moduladores que aumentan la eficacia aumentan la eficacia máxima de los agonistas parciales. Los agonistas completos ya activan los receptores por completo, por lo que los moduladores no afectan su eficacia máxima, pero modifican un poco sus curvas de respuesta a concentraciones de agonista más bajas. [4]

  • Respuesta del receptor % en función de la concentración logarítmica del agonista [Ago]
  • Los PAM cambian la curva de respuesta inicial del agonista (curva sólida) hacia concentraciones más bajas del agonista al aumentar la afinidad y/o aumentan la respuesta máxima al aumentar la eficacia. Las curvas discontinuas son 2 ejemplos de muchas curvas posibles después de la adición de PAM. Las flechas muestran la dirección aproximada de los cambios en las curvas.[4]
    Los PAM desplazan la curva de respuesta inicial del agonista (curva sólida) hacia concentraciones más bajas del agonista al aumentar la afinidad y/o hacia un aumento de la respuesta máxima al aumentar la eficacia. Las curvas discontinuas son dos ejemplos de las muchas curvas posibles después de la adición de PAM. Las flechas muestran la dirección aproximada de los desplazamientos en las curvas. [4]
  • Los agonistas de PAM funcionan como los PAM, pero son agonistas en sí mismos, por lo que inducen una respuesta incluso a concentraciones mínimas de los agonistas que modulan.[4]
    Los agonistas de PAM funcionan como los PAM, pero son agonistas en sí mismos, por lo que inducen una respuesta incluso a concentraciones mínimas de los agonistas que modulan. [4]
  • Los antagonistas de PAM aumentan las afinidades de los agonistas y desplazan sus curvas a concentraciones más bajas, pero como funcionan como antagonistas, también reducen las respuestas máximas.[4]
    Los antagonistas de PAM aumentan las afinidades de los agonistas y desplazan sus curvas a concentraciones más bajas, pero como funcionan como antagonistas, también reducen las respuestas máximas. [4]
  • Los NAM desplazan las curvas hacia concentraciones más altas al disminuir las afinidades y/o respuestas máximas más bajas al disminuir las eficacias. Si se comparan con los PAM, los efectos de los NAM son inversos.[4]
    Los NAM cambian sus curvas hacia concentraciones más altas al disminuir las afinidades y/o respuestas máximas más bajas al disminuir las eficacias. Si se comparan con los PAM, los efectos de los NAM son inversos. [4]
  • Los agonistas de NAM funcionan como los NAM, pero son agonistas en sí mismos, por lo que inducen una respuesta incluso a concentraciones mínimas de los agonistas que modulan.[4]
    Los agonistas de NAM funcionan como los NAM, pero son agonistas en sí mismos, por lo que inducen una respuesta incluso a concentraciones mínimas de los agonistas que modulan. [4]

Importancia médica

Beneficios

Los receptores relacionados tienen sitios ortostéricos que son muy similares en estructura, ya que las mutaciones dentro de este sitio pueden reducir especialmente la función del receptor. Esto puede ser perjudicial para los organismos, por lo que la evolución no suele favorecer tales cambios. Los sitios alostéricos son menos importantes para la función del receptor, por lo que a menudo tienen una gran variación entre receptores relacionados. Esta es la razón por la que, en comparación con los fármacos ortostéricos, los fármacos alostéricos pueden ser muy específicos , es decir, dirigir sus efectos solo a un conjunto muy limitado de tipos de receptores. Sin embargo, dicha variabilidad del sitio alostérico también ocurre entre especies, por lo que los efectos de los fármacos alostéricos varían mucho entre especies. [11]

Los moduladores no pueden activar o desactivar completamente los receptores, ya que su acción depende de ligandos endógenos como los neurotransmisores , que tienen una producción limitada y controlada dentro del cuerpo. Esto puede reducir el riesgo de sobredosis en relación con los fármacos ortostéricos de acción similar. También puede permitir una estrategia en la que se puedan tomar dosis lo suficientemente grandes como para saturar los receptores de forma segura para prolongar los efectos del fármaco. [4] Esto también permite que los receptores se activen en momentos prescritos (es decir, en respuesta a un estímulo) en lugar de ser activados constantemente por un agonista, independientemente del momento o el propósito. [12]

Los moduladores afectan las respuestas existentes en los tejidos y pueden permitir la acción de fármacos específicos en cada tejido. Esto es diferente de los fármacos ortostéricos, que tienden a producir un efecto menos específico en el organismo sobre todos los receptores a los que pueden unirse. [4]

También se ha demostrado que algunos moduladores carecen del efecto desensibilizante que tienen algunos agonistas. Los receptores nicotínicos de acetilcolina , por ejemplo, se desensibilizan rápidamente en presencia de fármacos agonistas, pero mantienen su función normal en presencia de PAM. [13]

Aplicaciones

Se ha demostrado que la modulación alostérica es beneficiosa para muchas enfermedades que antes eran difíciles de controlar con otros fármacos, entre ellas:

  • Reducción de los síntomas negativos (déficits) asociados con la esquizofrenia mediante el uso de moduladores positivos experimentales de mGluR5 como 4-nitro- N -(1,3-difenil-1 H -pirazol-5-il)benzamida (VU-29). [14]
  • reduciendo la ansiedad mediante la modulación positiva de los receptores GABA. [9]
  • reduciendo la intensidad de los trastornos del sueño regulando positivamente los receptores GABA. [9]
  • Reducción de los síntomas depresivos del trastorno depresivo mayor y la esquizofrenia mediante la modulación positiva de los receptores de dopamina. Entre los ejemplos se incluyen DETQ, DPTQ y LY3154207 , que son moduladores positivos experimentales del receptor D 1. [15]

Véase también

Referencias

  1. ^ ab Rang HP, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G (2016). Farmacología de Rang y Dale (8.ª ed.). Elsevier. págs. 6–20. ISBN 978-0-7020-5362-7.
  2. ^ abcd Neubig RR, Spedding M, Kenakin T, Christopoulos A (diciembre de 2003). "Comité de la Unión Internacional de Farmacología sobre Nomenclatura de Receptores y Clasificación de Fármacos. XXXVIII. Actualización sobre términos y símbolos en farmacología cuantitativa". Pharmacological Reviews . 55 (4): 597–606. doi :10.1124/pr.55.4.4. PMID  14657418.
  3. ^ Nelson DL, Cox MM (2008). Principios de bioquímica de Lehninger (5.ª ed.). WH Freeman. pp. 162. ISBN 978-0-7167-7108-1.
  4. ^ abcdefghijklmnopqrst Kenakin TP (2017). Farmacología en el descubrimiento y desarrollo de fármacos: comprensión de la respuesta a los fármacos (2.ª ed.). Academic Press. págs. 102–119. doi :10.1016/B978-0-12-803752-2.00005-3. ISBN 978-0-12-803752-2.
  5. ^ abc Jin R, Clark S, Weeks AM, Dudman JT, Gouaux E, Partin KM (septiembre de 2005). "Mecanismo de moduladores alostéricos positivos que actúan sobre los receptores AMPA". The Journal of Neuroscience . 25 (39): 9027–9036. doi :10.1523/JNEUROSCI.2567-05.2005. PMC 6725607 . PMID  16192394. 
  6. ^ ab Stephens B, Handel TM (2013). "Oligomerización y alosteria de receptores de quimiocinas". Progreso en biología molecular y ciencia traslacional . 115 . Academic Press: 375–420. doi :10.1016/B978-0-12-394587-7.00009-9. ISBN 978-0-12-394587-7. PMC  4072031 . PMID  23415099.
  7. ^ ab Melancon BJ, Hopkins CR, Wood MR, Emmitte KA, Niswender CM, Christopoulos A, et al. (febrero de 2012). "Modulación alostérica de siete receptores transmembrana: teoría, práctica y oportunidades para el descubrimiento de fármacos para el sistema nervioso central". Journal of Medicinal Chemistry . 55 (4): 1445–1464. doi :10.1021/jm201139r. PMC 3349997 . PMID  22148748. 
  8. ^ Hellyer SD, Albold S, Wang T, Chen AN, May LT, Leach K, et al. (mayo de 2018). "Los moduladores del receptor acoplado a proteína de clase CG "selectivos" son ligandos alostéricos mGlu5 neutrales o sesgados". Farmacología molecular . 93 (5): 504–514. doi : 10.1124/mol.117.111518 . PMID  29514854.
  9. ^ abcd Arey BJ, et al. (2014). Señalización sesgada en fisiología, farmacología y terapéutica . Elsevier. págs. 187–189. doi :10.1016/B978-0-12-411460-9.00006-9. ISBN . 9780124114609.
  10. ^ Bilezikian JP, et al. (2019). Principios de biología ósea (4.ª ed.). Elsevier. pág. 542. doi :10.1016/B978-0-12-814841-9.00023-3. ISBN 9780128148419.
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