Tumor limítrofe

Un tumor limítrofe , a veces llamado tumor de bajo potencial maligno ( LMP ), es un grupo de tumores distinto pero heterogéneo definido por su histopatología como proliferación epitelial atípica sin invasión del estroma. ^[1] Generalmente se refiere a dichos tumores en el ovario (generalmente llamados específicamente tumores ováricos limítrofes ( BOT )), pero los tumores limítrofes también pueden aparecer en raras ocasiones en otras ubicaciones. ^{[2] [3]}

Los tumores de ovario borderline se diferencian del cáncer epitelial de ovario por su baja incidencia, frecuente asociación a infertilidad, baja asociación a mutaciones en genes BCRA, diferentes porcentajes de los tipos histológicos más frecuentes, diagnóstico en estadio precoz y elevada tasa de supervivencia, incluso cuando se asocia a afectación peritoneal. Se presentan en mujeres más jóvenes, por lo que uno de los objetivos en estas pacientes será la preservación de la fertilidad. El manejo de estos tumores ha sido ampliamente discutido y continúa siendo controvertido. Los últimos hallazgos subrayan la importancia de la estadificación completa tanto en la cirugía radical como en la conservadora, para elegir el tratamiento más completo y obtener un pronóstico preciso. Uno de los objetivos de este artículo será la revisión en profundidad de las indicaciones, beneficios y desventajas de cada tipo de cirugía, así como la utilidad del tratamiento médico. Además, el artículo pretende revisar las pautas de seguimiento y aclarar los principales factores pronósticos que afectan a la recurrencia y supervivencia de estas pacientes. ^[4]

Los tumores ováricos limítrofes (BOT) han sido calificados como tumores de bajo potencial maligno por la FIGO desde 1971. Se clasifican dentro de los tumores ováricos epiteliales malignos, constituyendo el 10-20% de estos. ^[4]

Su incidencia es baja, y se calcula en series europeas en torno a 4,8/100.000 casos nuevos al año y aún menor en series americanas, entre 1,5 y 2,5/100.000 casos al año. ^[4]

Se presentan en mujeres aproximadamente a los 40 años de edad (en el 27-36% de los casos los tumores aparecen a una edad más temprana), en comparación con una aparición promedio a los 60 años en el caso del carcinoma invasivo. ^[4]

Los factores de riesgo y de protección para la aparición de BOT son similares a los del carcinoma; sin embargo, la asociación con mutaciones en los genes BCRA es excepcional. En algunos estudios se ha observado un aumento de la incidencia (de dos a cuatro veces mayor) de BOT seroso en mujeres sometidas a técnicas de reproducción asistida. Esto parece tener cierta correlación con los niveles hormonales alcanzados durante la estimulación ovárica y el daño causado por las punciones gonadales repetidas. ^[4]

Algunos pacientes con BOT (16-30%) son asintomáticos cuando se diagnostican y el descubrimiento es incidental; sin embargo, cuando hay síntomas estos suelen ser inespecíficos, similares a otros tumores anexiales, como dolor pélvico o distensión abdominal. ^[4]

Según su tamaño, los tumores de ovario bovino se clasifican según la clasificación FIGO utilizada para otros tumores ováricos; sin embargo, la mayoría de estos tumores (70-80%) se diagnostican en el estadio I, en comparación con el 25% de los carcinomas. El diagnóstico de tumores de ovario bovino en los estadios II y III es poco frecuente, y excepcional en el estadio IV. ^[4]

La mayoría de los tumores de ovario bovino, al igual que los carcinomas, son tumores serosos y representan entre el 53 y el 65 % del total. Los tumores de ovario bovino mucinosos constituyen entre el 32 y el 42 % del total (en comparación con menos del 10 % de los carcinomas mucinosos de ovario). El resto de los tumores de ovario bovino (menos del 5 %) están compuestos por tumores endometriales, tumores de células claras, tumores de Brenner y otras histologías únicas. ^[4]

Los tumores son bilaterales en un tercio de los casos. Se asocian a implantes peritoneales en el 35% de los casos, de los cuales hasta un 15-25% pueden ser implantes invasivos, siendo el epiplón la zona afectada más frecuentemente. Además, en estadios avanzados, pueden asociar afectación linfática en alrededor del 27% de los casos, destacando en orden decreciente de frecuencia: regiones pélvica, omental y mesentérica, paraaórtica y supradiafragmática.

La BOT serosa se puede dividir en dos subtipos:

– El patrón típico (90%) es a menudo una masa quística unilocular con tabiques finos en su interior.

– El patrón micropapilar (10%) presenta características histológicas específicas (apariencia micropapilar contigua en > 5mm o en más del 10% del tumor). Estos últimos tienen peor pronóstico ya que la mayoría se asocian a mayor tasa de recurrencia en forma invasiva, mayor porcentaje de bilateralidad y presencia de implantes invasivos, y sobreestadificación al realizar cirugía de reestadificación. Sin embargo, las últimas publicaciones sugieren que el BOT seroso con patrón micropapilar y sin implantes (estadio I) o con implantes no invasivos (II y III) podría tener el mismo pronóstico que el BOT seroso sin patrón micropapilar. Por tanto, la malignidad está más relacionada con la presencia e invasividad de implantes. ^[4]

Suelen ser de mayor tamaño que los tumores serosos del tracto urinario y presentan una estructura quística unilocular o multilocular, con finos tabiques en su interior y nódulos intramurales. Los implantes peritoneales son muy poco frecuentes (15%) y cuando se presentan se debe descartar una histología mixta, así como la presencia de pseudomixoma peritoneal. Se consideran una entidad diferenciada, en la que la afectación peritoneal de un carcinoma mucinoso es fundamentalmente de origen digestivo, generalmente del apéndice. ^[4]

Se dividen en dos subtipos:. ^[4]

• Intestinales (85-90%): la mayoría son unilaterales y en caso de presentación bilateral se debe descartar cáncer intestinal primario.
• Endocervicales o müllerianos (10-15%): son bilaterales en al menos el 40% de los casos y en el 20-30% se asocian a endometriomas ipsilaterales o endometriosis pélvica, así como a BOT de histología mixta (seromucinosa).

Aunque el diagnóstico de sospecha de TBO se realizará mediante analítica, ecografía, resonancia magnética y tomografía por emisión de positrones (PET), así como macroscópicamente, no es posible diferenciar el TBO de otros tumores ováricos. El diagnóstico definitivo es histológico. Los criterios histológicos para el diagnóstico son: proliferación de células epiteliales, epitelio estratificado, proyecciones papilares microscópicas, pleomorfismo celular, atipia nuclear y actividad mitótica. Además, no puede existir invasión estromal, que es lo que los diferencia de los carcinomas invasivos. ^[4]

Sin embargo, en un 10% de los TBO existen áreas de microinvasión, con células con las mismas características que el TBO, definidas por focos de < 5 mm o que no invaden el estroma > 10 mm2. La microinvasión estromal es un factor pronóstico independiente controvertido ya que aparece con mayor frecuencia en los TBO serosos, y se asocia a mayor frecuencia de patrón micropapilar y aparición de implantes peritoneales. Se considera un predictor de recurrencia en forma invasiva. ^[4]

La extensión peritoneal de los BOT, denominada implantes, se caracteriza como no invasiva (85%) cuando la proliferación epitelial afecta sólo la superficie peritoneal; mientras que con los implantes invasivos, se produce además una extensión al tejido subyacente, como el epiplón o la pared intestinal. ^[4]

Una vez que los BOT se eliminan completamente quirúrgicamente, pueden volver a aparecer, y pueden ser del tipo borderline (la mayoría), en cuyo caso la supervivencia no se ve afectada, o del tipo carcinoma invasivo, en cuyo caso, el pronóstico de estos pacientes puede verse drásticamente afectado. ^[4]

El tratamiento quirúrgico del BOT depende de la edad del paciente, sus deseos reproductivos, el estadio en el momento del diagnóstico y la presencia o ausencia de implantes invasivos.

La clasificación FIGO por estadios se considera el mayor factor pronóstico de recurrencia y supervivencia del BOT, al igual que en los carcinomas invasivos, pero a diferencia de estos, la tasa de supervivencia global es mayor. Estudios publicados concluyen que existe una tasa de supervivencia del 97-99% a los cinco años cuando se diagnostica en estadio I, que disminuye al 70-95% a los diez años por recurrencias tardías; y al 65-87% en estadios II y III a los cinco años. ^[4]

La estadificación quirúrgica se basa en los hallazgos operatorios y consiste en realizar todos los procedimientos de las guías clínicas estandarizadas que se explican a continuación, ya sea en una primera cirugía o en una segunda, si es necesario, aunque existe mucha controversia en torno a una segunda porque no parece afectar la supervivencia de la paciente. Se considerará cirugía “incompleta” en los casos en los que no se hayan realizado todos los procedimientos, excepto en los casos en los que se haya preocupado por preservar la fertilidad, en cuyo caso se realizaron todos los procedimientos excepto la histerectomía y la anexectomía unilateral. ^[4]

La estadificación no óptima en pacientes con TBO tiene un mal pronóstico (Tabla 1), ya que sin una exploración peritoneal profunda, podrían existir implantes peritoneales invasivos. La importancia de una correcta estadificación quirúrgica radica en la necesidad de un cambio en el tratamiento quirúrgico y tratamiento adyuvante postoperatorio si existe alguna patología añadida. Teóricamente, la supervivencia a largo plazo estaría disminuida en pacientes con estadificación no óptima con implantes invasivos, aunque los datos no parecen ser estadísticamente significativos en la literatura, probablemente debido al buen pronóstico global de la TBO y al bajo número de casos de cada serie. Además, la estadificación no óptima se considera un predictor de recaída, ya que las mujeres con cirugía incompleta presentan una mayor tasa de recaída, llegando incluso al doble. ^[4]

A pesar de que sólo el 15% de los tumores unilaterales se asocian a extensión peritoneal, frente al 56% de los bilaterales, y teniendo como objetivo tanto la cirugía radical como la conservadora, parece que lo más sensato sería realizar una estadificación quirúrgica completa. Sin embargo, esto sigue siendo un tema de discusión. Esta cirugía se realizaría como primera cirugía al obtener un diagnóstico intraoperatorio de TBO, o en una segunda cirugía si el diagnóstico se retrasa tras un descubrimiento intraoperatorio casual, por ejemplo. Hay que tener en cuenta que el análisis intraoperatorio con muestras frescas congeladas tiende a infradiagnosticar los TBO como tumores benignos en un 25-30% de los casos, y los carcinomas como TBO en un 20-30% ^{[4] .}

En mujeres postmenopáusicas y en aquellas que han cumplido su deseo reproductivo se realizarán los siguientes procedimientos estandarizados: exploración exhaustiva de la cavidad abdominal, salpingooforectomía bilateral, histerectomía total, omentectomía inframesocólica, lavado peritoneal para obtener muestras para citología, resección de lesiones macroscópicamente sospechosas y biopsias peritoneales múltiples (incluyendo epiplón, serosa intestinal, mesenterio, peritoneo pélvico y abdominal), aunque esta práctica está en desuso debido a su baja sensibilidad y a la aparente falta de utilidad de las biopsias aleatorias donde no hay lesiones sospechosas. ^[4]

Además, en los casos de BOT mucinoso se realizan apendicectomías para excluir metástasis ováricas cuyo origen sea un carcinoma primario del apéndice.

Tabla 1. Factores de mal pronóstico de BOT.

La linfadenectomía pélvica y paraaórtica no se considera necesaria ya que la afectación de los ganglios linfáticos no disminuye la supervivencia, y la resección de estos no la aumenta. La afectación linfática, a pesar de no tener valor pronóstico en el TBO, es una zona asociada a una recidiva o progresión a carcinoma, pero ésta es excepcional y por tanto justificada por la morbilidad asociada a la linfadenectomía sistemática en la estadificación. ^[4]

Hay que tener en cuenta que en mujeres menores de 40 años el diagnóstico tiene un pronóstico más favorable con una supervivencia relativa del 99% a los cinco años. Sin embargo, el diagnóstico empeora al llegar a los 70 años, cuando la supervivencia a los cinco años desciende al 85%, probablemente en relación con la mayor comorbilidad relacionada con la cirugía y el postoperatorio. ^[4]

En el caso de mujeres menores de 40 años que no hayan completado su periodo fértil, se puede optar por un tratamiento conservador si las pacientes se encuentran en estadio I (sin implantes peritoneales); sin embargo, se les debe informar que este tratamiento puede disminuir su fertilidad (la tasa previa de infertilidad es del 10 al 35 %) debido a la pérdida de tejido ovárico y adherencias pélvicas. El peor factor pronóstico de recurrencia es la cirugía incompleta, con tasas de recurrencia del 10 al 20 % en comparación con el 5 % después de la cirugía radical, aunque estas cifras dependen de la técnica empleada. ^[4]

En estos casos se puede recurrir a la ooforectomía, salpingooforectomía unilateral o cistectomía, acompañada, al igual que en la cirugía radical, de exploración de la cavidad, omentectomía, lavado peritoneal, resección de lesiones sospechosas, biopsias peritoneales múltiples y anexectomía en los TBO mucinosos. La biopsia de rutina del ovario contralateral no se considera necesaria a menos que aparezca una anomalía macroscópicamente, ya que aumenta el riesgo de adherencias postoperatorias y, sin embargo, no tiene gran valor diagnóstico, ya que podría no producir una muestra tumoral, como también ocurre con las biopsias peritoneales múltiples.

Respecto a la anexectomía, hay que tener en cuenta que este procedimiento parece aumentar el riesgo de recidiva contralateral. Además, la cistectomía, que produce un mayor riesgo de recidiva en el ovario ipsilateral (31%), debe realizarse sólo en mujeres con tumores bilaterales, con un solo ovario o en aquellas pacientes extremadamente jóvenes, de modo que la pérdida de una gran masa de tejido ovárico podría afectar negativamente a su fertilidad posterior (aunque estudios recientes han obtenido excelentes resultados de fertilidad en pacientes tratadas con salpingooforectomía unilateral). El aumento de la tasa de recidiva tras la cistectomía puede deberse a: la rotura intraoperatoria del quiste, la presencia de un TBO multifocal o márgenes tumorales afectados tras la cistectomía. La mayoría de estas recidivas son de tipo borderline, por lo que no afectan a la supervivencia global. ^[4]

Se ha discutido mucho si la cirugía conservadora, en concreto la cistectomía, realizada por laparoscopia podría conducir a tasas de recidiva más altas en comparación con la laparotomía, debido al mayor riesgo de rotura del quiste (14,9% frente a 7,7%), estadificación incompleta, diseminación celular y aumento de la cicatrización del trocar. A pesar de ello, la mayoría de los estudios se realizaron de forma retrospectiva, por lo que si la laparoscopia la realiza un especialista entrenado, aporta beneficios como menor morbilidad y menos adherencias posquirúrgicas, así como menos dolor y una estancia hospitalaria más corta. ^[4]

En los tumores de ovario de tipo mucinoso no se recomienda la cistectomía como tratamiento para preservar la fertilidad debido al alto riesgo de recurrencia en forma de carcinoma (según algunos estudios hasta un 13% a los diez años, frente al 2% a los diez años de los tumores de ovario de tipo seroso si no se asocian implantes invasivos). Además, se ha descrito la posibilidad de coexistencia de áreas de cáncer benigno, borderline e invasivo en los tumores de ovario de tipo mucinoso, especialmente de tipo intestinal, lo que implica que deben ser examinados con cuidado, dado su gran volumen en algunos casos, y el tratamiento de elección será la salpingooforectomía. Por estos motivos, los tumores de ovario de tipo mucinoso se asocian globalmente a una mayor tasa de mortalidad. Si se analiza la supervivencia según el tipo histológico, los peores resultados se encuentran entre los pacientes con tumores de ovario de tipo mucinoso, con una supervivencia global a los diez años de aproximadamente el 94% frente al 96% de los tumores de ovario de tipo seroso. ^[4]

Para las mujeres menores de 40 años que desean tener hijos y presentan un BOT en estadios II y III (con implantes peritoneales), la técnica quirúrgica variará según la invasividad de los implantes: ^[4]

• Los implantes no invasivos son benignos, por lo que se puede recurrir con seguridad a la cirugía conservadora siempre que se realice una resección total de los implantes peritoneales.
• Implantes invasivos: la presencia de implantes invasivos se considera el segundo factor más importante de mal pronóstico, aunque la mayoría de estos implantes permanecen estables o desaparecen al extirpar el tumor primario. En aquellos pacientes con implantes invasivos es preferible la cirugía radical con resección completa de los implantes. ^[4]

Según estudios previos, las mujeres sin implantes invasivos tienen una tasa de supervivencia a los 10 años del 95%, ya que la enfermedad progresa solo en el 2% de los casos. Sin embargo, para las pacientes con implantes invasivos, la tasa de supervivencia a los diez años cae al 60-70% y la progresión de la enfermedad a tumor invasivo ocurre en el 30% de los casos. El riesgo de recaída para los tumores de ovario graves también depende del grado de invasividad de los implantes, siendo del 11% para los implantes no invasivos y del 45% para los implantes invasivos a los 15 años. La recurrencia con transformación a carcinoma puede ocurrir hasta en el 77% de los casos, lo que conduce a una tasa de mortalidad elevada. ^[4]

El debate continúa sobre la posibilidad de completar la cirugía en pacientes tratadas inicialmente con cirugía conservadora, mediante la resección del remanente ovárico ipsilateral y del ovario contralateral tan pronto como estas pacientes cumplan con sus deseos de procrear. La histerectomía parece innecesaria para estas mujeres, ya que no se ha observado la aparición de recidivas de tumores uterinos serosos. Este tratamiento sólo estará indicado para aquellas pacientes con BOT con alto riesgo de recurrencia (implantes invasivos, microinvasión, patrones micropapilares o carcinoma intraquístico). Es posible esperar a que se produzca la recidiva y luego realizar una cirugía radical, ya que estas condiciones no afectan la supervivencia, probablemente porque la mayoría ocurren en el ovario preservado y pueden ser operadas con éxito. Sin embargo, también existe la posibilidad de realizar la cirugía radical antes por el impacto psicológico que produce esperar a que se produzca la recidiva, incluso arriesgándose a que se produzca una recidiva en forma de tumor invasivo. ^[4]

Existen dos tipos de tratamiento quirúrgico (Tabla 2) para el ovario ipsilateral: ^[4]

• Conservador: deben cumplirse todos los requisitos siguientes: mujeres < 40 años que quieran preservar su fertilidad, que estén comprometidas con seguimientos exhaustivos y que no tengan implantes invasivos.
• Radical: para casos que presenten alguna de las siguientes características: pacientes > 40 años, deseos de tener hijos cumplidos, dificultad para cumplir con los requisitos de seguimiento e implantes invasivos.

Cuando se produce una recidiva extraovárica limítrofe o invasiva, se debe realizar una cirugía citorreductora, al igual que en el cáncer primario de ovario. El resultado óptimo de esta cirugía es un factor pronóstico independiente y determinará la supervivencia de la paciente, ya que la muerte se produce en el 12% de las pacientes tratadas correctamente frente al 60% de las que recibieron un tratamiento insuficiente. ^[4]

No se ha demostrado que el tratamiento adyuvante (quimioterapia o radioterapia) mejore la supervivencia de los pacientes con TBO. La respuesta a los agentes citotóxicos habituales es baja, probablemente en relación con la lenta proliferación de estos tumores. Tampoco parecen responder a los inhibidores de estrógenos a pesar de ser receptores de estrógenos positivos en el 90% de los casos. Por este motivo, actualmente no existen indicaciones para el uso de quimioterapia o terapia hormonal incluso en casos avanzados. ^[4]

La única situación en la que se ha demostrado la utilidad de la quimioterapia es después de la cirugía de BOT serosos con implantes invasivos, para cuyos casos el régimen de quimioterapia utilizado es el mismo que para el carcinoma invasivo (consistente en un fármaco que contenga platino, como cisplatino o carboplatino, y un inhibidor mitótico, como paclitaxel o docetaxel). ^[4]

Parece que mutaciones en los genes KRAS o BRAF pueden producir cistoadenomas denominados BOT serosos, que posteriormente podrían evolucionar a carcinoma seroso de bajo grado. Además, la mutación en el gen KRAS puede estar implicada en el origen de tumores mucinosos, con su correspondiente progresión a carcinoma mucinoso. Estas líneas de estudio pueden servir para el desarrollo de nuevas dianas terapéuticas eficaces para los BOT, ya que los fármacos y su uso en este sentido aún no están completamente desarrollados. ^[4]

El veinticinco por ciento de las recidivas se diagnosticaron después de cinco años, aunque las recaídas pueden ocurrir en realidad 15 años después de la cirugía, por lo que las pacientes deben ser monitoreadas de cerca durante un largo tiempo. Se recomiendan tres seguimientos por año durante los primeros dos años, luego un seguimiento cada seis meses durante los siguientes tres a cinco años y, a partir de entonces, anualmente. Se recomienda un seguimiento cercano para las mujeres que fueron tratadas con cirugía conservadora debido a la alta tasa de recaída. ^[4]

Las visitas de seguimiento deben incluir exploración clínica, ecografía transvaginal y determinación de Ca125, aunque algunos autores han sugerido añadir Ca19.9 ya que parece que algunos tumores mucinosos no marcan Ca125. La importancia de los marcadores sanguíneos es controvertida sobre todo en estadios precoces, ya que en publicaciones anteriores solo el 40% de las mujeres diagnosticadas de un TBO en estadio I presentaban niveles elevados de Ca125, pero si observamos las cifras de los estadios II-IV el porcentaje se eleva al 83%. Cuando se sospecha una recidiva, la ecografía transvaginal es la prueba de elección, pudiendo acompañarse de una RM pélvica. Si se sospecha enfermedad peritoneal o extraperitoneal evolutiva, las pruebas de la paciente pueden incluir también una TAC o PET. ^[4]