Ribosoma eucariota
Máquina molecular grande y compleja
Representación de una estructura cristalina.
Ribosoma eucariota. La subunidad 40S está a la izquierda, la subunidad 60S a la derecha. El núcleo del ARN ribosómico ( ARNr ) está representado como un tubo gris, los segmentos de expansión se muestran en rojo. Las proteínas universalmente conservadas se muestran en azul. Estas proteínas tienen homólogos en eucariotas, arqueas y bacterias. Las proteínas compartidas solo entre eucariotas y arqueas se muestran en naranja, y las proteínas específicas de eucariotas se muestran en rojo. Identificadores PDB 4a17, 4A19, 2XZM alineados a 3U5B, 3U5C, 3U5D, 3U5E

Los ribosomas son una máquina molecular grande y compleja que cataliza la síntesis de proteínas , conocida como traducción . El ribosoma selecciona ARN de transferencia aminoacilados (ARNt) basándose en la secuencia de un ARN mensajero (ARNm) que codifica proteínas y une covalentemente los aminoácidos en una cadena polipeptídica . Los ribosomas de todos los organismos comparten un centro catalítico altamente conservado . Sin embargo, los ribosomas de los eucariotas (animales, plantas, hongos y un gran número de organismos unicelulares, todos con núcleo ) son mucho más grandes que los ribosomas procariotas ( bacterias y arqueas ) y están sujetos a vías de regulación y biogénesis más complejas. [1] [2] Los ribosomas eucariotas también se conocen como ribosomas 80S , en referencia a sus coeficientes de sedimentación en unidades de Svedberg , porque sedimentan más rápido que los ribosomas procariotas ( 70S ). Los ribosomas eucariotas tienen dos subunidades desiguales, denominadas subunidad pequeña (40S) y subunidad grande (60S) según sus coeficientes de sedimentación. Ambas subunidades contienen docenas de proteínas ribosómicas dispuestas sobre un andamiaje compuesto de ARN ribosómico (ARNr). La subunidad pequeña controla la complementariedad entre el anticodón del ARNt y el ARNm, mientras que la subunidad grande cataliza la formación de enlaces peptídicos .

Composición

En comparación con sus homólogos procariotas, muchas de las proteínas ribosomales eucariotas se agrandan por inserciones o extensiones al núcleo conservado. Además, se encuentran varias proteínas adicionales en las subunidades pequeñas y grandes de los ribosomas eucariotas, que no tienen homólogos procariotas. La subunidad 40S contiene un ARN ribosómico 18S (abreviado 18S rRNA), que es homólogo al ARN ribosómico 16S procariota . La subunidad 60S contiene un ARN ribosómico 28S que es homólogo al ARN ribosómico 23S procariota . Además, contiene un ARN ribosómico 5.8S que corresponde al extremo 5' del ARN ribosómico 23S, y un ARN ribosómico 5S corto. Tanto 18S como 28S tienen múltiples inserciones en el pliegue del ARN ribosómico central de sus contrapartes procariotas, que se denominan segmentos de expansión. Para obtener una lista detallada de proteínas, incluidos los homólogos de arqueas y bacterias, consulte los artículos separados sobre las subunidades 40S y 60S . Investigaciones recientes sugieren heterogeneidad en la composición ribosómica, es decir, que la estequiometría entre las proteínas ribosómicas centrales en células de levadura de tipo salvaje y células madre embrionarias depende tanto de las condiciones de crecimiento como de la cantidad de ribosomas unidos por ARNm. [3]

Eucariota [4]Bacteriano [4]
RibosomaCoeficiente de sedimentación80 S70 S
Masa molecular~3,2×10 6 Da~2,0×10 6 Da
Diámetro~250–300 Å~200 Å
Subunidad grandeCoeficiente de sedimentación60 S50 S
Masa molecular~2,0×10 6 Da~1,3×10 6 Da
Proteínas4633
ARNr
  • ARNr 25/28 S (3354 nucleótidos )
  • ARNr 5S (120 nucleótidos)
  • 5.8 S ARNr (154 nucleótidos)
  • ARNr 23S (2839 nucleótidos)
  • ARNr 5S (122 nucleótidos)
Subunidad pequeñaCoeficiente de sedimentación40 S30 S
Masa molecular~1,2×10 6 Da~0,7×10 6 Da
Proteínas3320
ARNr
  • ARNr 18S (1753 nucleótidos)
  • ARNr 16S (1504 nucleótidos)

Determinación de la estructura

Las estructuras iniciales de los ribosomas eucariotas se determinaron mediante microscopía electrónica . Las primeras estructuras 3D se obtuvieron con una resolución de 30-40 Å para ribosomas de levadura [5] y mamíferos. [6] [7] Las estructuras de mayor resolución del ribosoma de levadura mediante criomicroscopía electrónica permitieron la identificación de elementos estructurales de proteínas y ARN. [8] Más recientemente, se obtuvieron estructuras con una resolución subnanómetro para complejos de ribosomas y factores involucrados en la traducción. [9] [10] [11] Después de la determinación de las primeras estructuras de ribosomas bacterianos [12] [13] [14] y arqueales [15] con resolución atómica en la década de 1990, tomó otra década hasta que en 2011, se obtuvieron estructuras de alta resolución de ribosomas eucariotas mediante cristalografía de rayos X , principalmente debido a las dificultades para obtener cristales de suficiente calidad . [16] [17] [18] Se publicó y describió la estructura completa de una estructura ribosomal eucariota 40S en Tetrahymena thermophila , así como mucho sobre la interacción de la subunidad 40S con eIF1 durante la iniciación de la traducción. [16] También se determinó la estructura de la subunidad eucariota 60S de T. thermophila en complejo con eIF6 . [17] La ​​estructura completa del ribosoma eucariota 80S de la levadura Saccharomyces cerevisiae se obtuvo por cristalografía a una resolución de 3,0 A. [18] Estas estructuras revelan la arquitectura precisa de los elementos específicos de eucariotas, su interacción con el núcleo universalmente conservado y todos los puentes específicos de eucariotas entre las dos subunidades ribosomales.

Las coordenadas atómicas (archivos PDB) y los factores de estructura del ribosoma eucariota se han depositado en el Protein Data Bank (PDB) bajo los siguientes códigos de acceso:

ComplejoOrganismo fuenteResoluciónIdentificador PDB [19]
Años 80:Stm1S. cerevisiae3,0 Å
  • 3U5B en www.PDB.org
  • 3U5C en www.PDB.org
  • 3U5D en www.PDB.org
  • 3U5E en www.PDB.org
40S:eIF1T. thermophila3,9 Å
  • 2XZM en www.PDB.org
60S:eIF6T. thermophila3,5 Å
  • 4A17 en www.PDB.org
  • 4A19 en www.PDB.org

Arquitectura

Características generales

Algunas características arquitectónicas generales del ribosoma se conservan en todos los reinos: [20] La estructura de la subunidad pequeña se puede subdividir en dos grandes segmentos, la cabeza y el cuerpo. Las características del cuerpo incluyen los pies izquierdo y derecho, el hombro y la plataforma. La cabeza presenta una protuberancia puntiaguda que recuerda al pico de un pájaro. En la característica "vista de corona" de la subunidad grande, los puntos de referencia estructurales incluyen la protuberancia central, el tallo L1 y el tallo P. [21] [22] La mayoría de los elementos proteicos y de ARN específicos de eucariotas se encuentran en los lados expuestos al solvente de las subunidades 40S [16] y 60S [17] . La interfaz de la subunidad, así como las regiones funcionales importantes como el centro de la peptidil transferasa y el sitio de decodificación se conservan en su mayoría, con algunas diferencias observadas en las regiones circundantes. En marcado contraste con las proteínas ribosomales procariotas, que interactúan principalmente con el ARN, los segmentos proteicos específicos de eucariotas participan en una multitud de interacciones proteína-proteína. Las interacciones a larga distancia están mediadas por extensiones helicoidales específicas de eucariotas de proteínas ribosomales, y varias proteínas ribosomales eucariotas se unen para formar láminas beta interproteicas .

Estructuras cristalinas de las subunidades ribosomales eucariotas de T. thermophila

El núcleo del ARN ribosómico se representa como un tubo gris, los segmentos de expansión se muestran en rojo. Las proteínas universalmente conservadas se muestran en azul. Estas proteínas tienen homólogos en eucariotas, arqueas y bacterias. Las proteínas compartidas solo entre eucariotas y arqueas se muestran en naranja, y las proteínas específicas de eucariotas se muestran en rojo.

Coevolución del ARNr y las proteínas

La estructura de la subunidad 40S reveló que las proteínas específicas de eucariotas (rpS7, rpS10, rpS12 y RACK1), así como numerosas extensiones de proteínas específicas de eucariotas, se encuentran en el lado expuesto al solvente de la subunidad pequeña. [16] Aquí, participan en la estabilización de los segmentos de expansión de ARNr. Además, el pico de la subunidad 40S se remodela, ya que el ARNr ha sido reemplazado por las proteínas rpS10 y rpS12. [16] Como se observó para la subunidad 40S, todas las proteínas específicas de eucariotas de la subunidad 60S (RPL6, RPL22, RPL27, RPL28, RPL29 y RPL36) y muchas extensiones se encuentran en el lado expuesto al solvente, formando una red intrincada de interacciones con segmentos de expansión de ARN específicos de eucariotas. RPL6, RPL27 y RPL29 median los contactos entre los conjuntos ES7–ES39, ES31–ES20–ES26 y ES9–ES12, respectivamente, y el segmento de expansión estabilizado por RPL28 ES7A. [17]

Proteínas de fusión de ubiquitina

En eucariotas, la proteína de subunidad pequeña RPS27A (o eS31) y la proteína de subunidad grande RPL40 (o eL40) son polipéptidos procesados, que se traducen como proteínas de fusión que llevan dominios de ubiquitina N-terminales . Ambas proteínas se encuentran junto a importantes centros funcionales del ribosoma: los dominios de ubiquitina no escindidos de eS31) y eL40 estarían posicionados en el sitio de decodificación y cerca del sitio de unión del factor de traducción, respectivamente. Estas posiciones sugieren que la escisión proteolítica es un paso esencial en la producción de ribosomas funcionales. [16] [17] De hecho, las mutaciones del enlazador entre el núcleo de eS31 y el dominio de ubiquitina son letales en levaduras. [23]

Sitio activo

Las comparaciones entre las estructuras de los ribosomas bacterianos, arqueológicos y eucariotas revelan un grado muy alto de conservación en la región del sitio activo, también conocido como el centro de la peptidil transferasa (PTC). Ninguno de los elementos proteicos específicos de eucariotas está lo suficientemente cerca como para participar directamente en la catálisis. [17] Sin embargo, RPL29 se proyecta a 18Å del sitio activo en T. thermophila , y las extensiones específicas de eucariotas interconectan varias proteínas en la proximidad del PTC de la subunidad 60S, [17] [21] mientras que las proteínas 50S correspondientes son entidades singulares. [15]

Puentes entre subunidades

Los contactos entre las dos subunidades ribosómicas se conocen como puentes intersubunitarios. En el ribosoma eucariota, los segmentos de expansión 60S y las proteínas realizan contactos adicionales. [24] Específicamente, la extensión C-terminal de la proteína 60S RPL19 interactúa con ES6E del ARNr 40S, y la extensión C-terminal de la proteína 60S RPL24 interactúa con rpS6 40S y la hélice h10 del ARNr. Además, los segmentos de expansión 60S ES31 y ES41 interactúan con rpS3A(S1) y rpS8 de la subunidad 40S, respectivamente, y el péptido básico de 25 aminoácidos RPL41 se ubica en la interfaz de la subunidad en el ribosoma 80S, interactuando con elementos del ARNr de ambas subunidades. [21] [24]

Proteínas ribosómicas con funciones en la señalización

Dos proteínas ribosomales 40S ( RACK1 y RPS6 (o eS6) ) han sido implicadas en la señalización celular: RACK1, descrita por primera vez como el receptor de la proteína quinasa C activada (PKC) , es un componente integral del ribosoma eucariota y está ubicado en la parte posterior de la cabeza. [16] Puede vincular las vías de transducción de señales directamente al ribosoma, aunque también tiene un papel en múltiples procesos de traducción que parecen no estar relacionados (revisados ​​en [25] ). La proteína ribosomal eS6 está ubicada en el pie derecho de la subunidad 40S [16] y se fosforila en respuesta a la señalización de la diana mamífera de la rapamicina (mTOR) . [26]

Aspectos funcionales

Iniciación de la traducción

La síntesis de proteínas se regula principalmente en la etapa de iniciación de la traducción . En eucariotas, la vía de iniciación canónica requiere al menos 12 factores de iniciación de proteínas , algunos de los cuales son en sí mismos grandes complejos. [27] Las estructuras de los complejos 40S:eIF1 [16] y 60S:eIF6 [17] proporcionan los primeros conocimientos detallados sobre las interacciones atómicas entre el ribosoma eucariota y los factores reguladores. eIF1 está involucrado en la selección del codón de inicio, y eIF6 impide estéricamente la unión de subunidades. Sin embargo, la información estructural sobre los factores de iniciación eucariotas y sus interacciones con el ribosoma es limitada y se deriva en gran medida de modelos de homología o análisis de baja resolución. [28] La elucidación de las interacciones entre el ribosoma eucariota y los factores de iniciación a nivel atómico es esencial para una comprensión mecanicista de los procesos reguladores, pero representa un desafío técnico significativo, debido a la dinámica inherente y la flexibilidad de los complejos de iniciación. La primera estructura del complejo de preiniciación de los mamíferos se realizó mediante microscopía crioelectrónica. [29] Pronto se siguieron otras estructuras de complejos de iniciación, impulsadas por mejoras técnicas de crio-EM. [30] [31] Esas estructuras ayudarán a comprender mejor el proceso de iniciación de la traducción en eucariotas.

Funciones reguladoras de las proteínas ribosómicas

Se ha interpretado que evidencia genética reciente sugiere que las proteínas individuales del ribosoma eucariota contribuyen directamente a la regulación de la traducción. [32] [33] [34] Sin embargo, esta interpretación es controvertida y algunos investigadores han propuesto que los cambios genéticos en los genes de las proteínas ribosómicas afectan indirectamente el número total de ribosomas o los procesos de biogénesis de los ribosomas. [35] [36]

Translocación y orientación de proteínas

Para ejercer sus funciones en la célula, las proteínas recién sintetizadas deben ser dirigidas a la ubicación apropiada en la célula, lo que se logra mediante sistemas de orientación y translocación de proteínas . [37] El polipéptido en crecimiento sale del ribosoma a través de un túnel estrecho en la subunidad grande. La región alrededor del túnel de salida de la subunidad 60S es muy similar a las subunidades 50S bacterianas y arqueales. Los elementos adicionales están restringidos al segundo nivel de proteínas alrededor de la salida del túnel, posiblemente por interacciones conservadas con componentes de la maquinaria de translocación. [17] La ​​maquinaria de orientación y translocación es mucho más compleja en eucariotas. [38]

Enfermedades ribosómicas y cáncer

Las ribosomopatías son trastornos humanos congénitos que resultan de defectos en los genes de la proteína ribosomal o del ARNr, u otros genes cuyos productos están implicados en la biogénesis de los ribosomas. [39] Los ejemplos incluyen disqueratosis congénita ligada al cromosoma X (X-DC) , [40] anemia de Diamond-Blackfan , [41] síndrome de Treacher Collins (TCS) [41] [42] y síndrome de Shwachman-Bodian-Diamond (SBDS) . [39] El SBDS es causado por mutaciones en la proteína SBDS que afecta su capacidad para acoplar la hidrólisis de GTP por la GTPasa EFL1 a la liberación de eIF6 de la subunidad 60S. [43]

Oportunidades terapéuticas

El ribosoma es un objetivo farmacológico destacado para los antibacterianos , que interfieren con la traducción en diferentes etapas del ciclo de elongación [44]. La mayoría de los compuestos de traducción clínicamente relevantes son inhibidores de la traducción bacteriana, pero los inhibidores de la traducción eucariota también pueden tener potencial terapéutico para su aplicación en la quimioterapia contra el cáncer o antimicótica. [45] Los inhibidores de la elongación muestran actividad antitumoral "in vivo" e "in vitro". [46] [47] [48] Un inhibidor tóxico de la elongación de la traducción eucariota es el antibiótico glutarimida cicloheximida (CHX), que se ha cocristalizado con la subunidad 60S eucariota [17] y se une en el sitio E ribosómico. La caracterización estructural del ribosoma eucariota [16] [17] [24] puede permitir el uso de métodos basados ​​en la estructura para el diseño de nuevos antibacterianos, en donde las diferencias entre los ribosomas eucariotas y bacterianos se pueden explotar para mejorar la selectividad de los fármacos y, por lo tanto, reducir los efectos adversos .

Mecanismo de formación

Los ribosomas eucariotas se producen y ensamblan en el nucléolo . Las proteínas ribosómicas ingresan al nucléolo y se combinan con las cuatro cadenas de ARNr para crear las dos subunidades ribosómicas (una pequeña y una grande) que formarán el ribosoma completo. Las unidades ribosómicas salen del núcleo a través de los poros nucleares y se unen una vez en el citoplasma con el propósito de sintetizar proteínas.

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Notas

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